TED日本語 - ミナ・ビッセル: 癌の新しい理解につながる実験


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TED日本語 - ミナ・ビッセル: 癌の新しい理解につながる実験

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Experiments that point to a new understanding of cancer


Mina Bissell


乳癌研究者のミナ・ビッセルは、癌細胞はどれもが腫瘍になるのではなく 周囲の環境(微小環境)の送る信号によって腫瘍化が左右されると信じ、この画期的な考えを証明するための研究を数十年に渡って続けてきました。癌の増殖に対する定説の間違いを示した二つの実験について話します。




Now, I don't usually like cartoons, I don't think many of them are funny, I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.

(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)

So, the guy is telling the cat, don't you dare think outside the box. Well, I'm afraid I used to be the cat. I always wanted to be outside the box. And it's partly because I came to this field from a different background, chemist and a bacterial geneticist. So, what people were saying to me about the cause of cancer, sources of cancer, or, for that matter, why you are who you are, didn't make sense.

So, let me quickly try and tell you why I thought that and how I went about it. So, to begin with, however, I have to give you a very, very quick lesson in developmental biology, with apologies to those of you who know some biology. So, when your mom and dad met, there is a fertilized egg, that round thing with that little blip. It grows and then it grows, and then it makes this handsome man.


So, this guy, with all the cells in his body, all have the same genetic information. So how did his nose become his nose, his elbow his elbow, and why doesn't he get up one morning and have his nose turn into his foot? It could. It has the genetic information. You all remember, dolly, it came from a single mammary cell. So, why doesn't it do it? So, have a guess of how many cells he has in his body. Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body. Trillion! Now, how did these cells, all with the same genetic material, make all those tissues? And so, the question I raised before becomes even more interesting if you thought about the enormity of this in every one of your bodies.

Now, the dominant cancer theory would say that there is a single oncogene in a single cancer cell, and it would make you a cancer victim. Well, this did not make sense to me. Do you even know how a trillion looks? Now, let's look at it. There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes. Now, if .0001 of these cells got mutated, and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer. You will have cancer all over you. And you're not. Why not?

So, I decided over the years, because of a series of experiments that this is because of context and architecture.

And let me quickly tell you some crucial experiment that was able to actually show this. To begin with, I came to work with this virus that causes that ugly tumor in the chicken. Rous discovered this in 1911. It was the first cancer virus discovered, and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene." So, he made a filtrate, he took this filter which was the liquid after he passed the tumor through a filter, and he injected it to another chicken, and he got another tumor.

So, scientists were very excited, and they said, a single oncogene can do it. All you need is a single oncogene. So, they put the cells in cultures, chicken cells, dumped the virus on it, and it would pile up, and they would say, this is malignant and this is normal.

And again this didn't make sense to me. So for various reasons, we took this oncogene, attached it to a blue marker, and we injected it into the embryos. Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo. Every one of those blue cells are a cancer gene inside a cancer cell, and they're part of the feather. So, when we dissociated the feather and put it in a dish, we got a mass of blue cells. So, in the chicken you get a tumor, in the embryo you don't, you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor. What does that mean? That means that microenvironment and the context which surrounds those cells actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.

Now, let's take a normal example. The normal example, let's take the human mammary gland. I work on breast cancer. So, here is a lovely human breast. And many of you know how it looks, except that inside that breast, there are all these pretty, developing, tree-like structures. So, we decided that what we like to do is take just a bit of that mammary gland, which is called an "acinus," where there are all these little things inside the breast where the milk goes, and the end of the nipple comes through that little tube when the baby sucks.

And we said, wonderful! Look at this pretty structure. We want to make this a structure, and ask the question, how do the cells do that? So, we took the red cells -- you see the red cells are surrounded by blue, other cells that squeeze them, and behind it is material that people thought was mainly inert, and it was just having a structure to keep the shape, and so we first photographed it with the electron microscope years and years ago, and you see this cell is actually quite pretty. It has a bottom, it has a top, it is secreting gobs and gobs of milk, because it just came from an early pregnant mouse.

You take these cells, you put them in a dish, and within three days, they look like that. They completely forget. So you take them out, you put them in a dish, they don't make milk. They completely forget. For example, here is a lovely yellow droplet of milk on the left, there is nothing on the right. Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left is in the animal, the one on the right is in a dish. They are completely different from each other.

So, what does this tell you? This tells you that here also, context overrides. In different contexts, cells do different things. But how does context signal? So, Einstein said that "For an idea that does not first seem insane, there is no hope." So, you can imagine the amount of skepticism I received -- couldn't get money, couldn't do a whole lot of other things, but I'm so glad it all worked out.

So, we made a section of the mammary gland of the mouse, and all those lovely acini are there, every one of those with the red around them are an acinus, and we said okay, we are going to try and make this, and I said, maybe that red stuff around the acinus that people think there's just a structural scaffold, maybe it has information, maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do. So I said, extracellular matrix, which is this stuff called ECM, signals and actually tells the cells what to do.

So, we decided to make things that would look like that. We found some gooey material that had the right extracellular matrix in it, we put the cells in it, and lo and behold, in about four days, they got reorganized and on the right, is what we can make in culture. On the left is what's inside the animal, we call it in vivo, and the one in culture was full of milk, the lovely red there is full of milk. So, we Got Milk, for the American audience. All right. And here is this beautiful human cell, and you can imagine that here also, context goes.

So, what do we do now? I made a radical hypothesis. I said, if it's true that architecture is dominant, architecture restored to a cancer cell should make the cancer cell think it's normal. Could this be done? So, we tried it. In order to do that, however, we needed to have a method of distinguishing normal from malignant, and on the left is the single normal cell, human breast, put in three-dimensional gooey gel that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures. On the right, you see it looks very ugly, the cells continue to grow, the normal ones stop. And you see here in higher magnification the normal acinus and the ugly tumor.

So we said, what is on the surface of these ugly tumors? Could we calm them down -- they were signaling like crazy and they have pathways all messed up -- and make them to the level of the normal? Well, it was wonderful. Boggles my mind. This is what we got. We can revert the malignant phenotype.


And in order to show you that the malignant phenotype I didn't just choose one, here are little movies, sort of fuzzy, but you see that on the left are the malignant cells, all of them are malignant, we add one single inhibitor in the beginning, and look what happens, they all look like that. We inject them into the mouse, the ones on the right, and none of them would make tumors. We inject the other ones in the mouse,100 percent tumors.

So, it's a new way of thinking about cancer, it's a hopeful way of thinking about cancer. We should be able to be dealing with these things at this level, and these conclusions say that growth and malignant behavior is regulated at the level of tissue organization and that the tissue organization is dependent on the extracellular matrix and the microenvironment. All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally. And here is another five seconds of repose, is my mantra. Form and function.

And of course, we now ask, where do we go now? We'd like to take this kind of thinking into the clinic. But before we do that, I'd like you to think that at any given time when you're sitting there, in your 70 trillion cells, the extracellular matrix signaling to your nucleus, the nucleus is signaling to your extracellular matrix and this is how your balance is kept and restored.

We have made a lot of discoveries, we have shown that extracellular matrix talks to chromatin. We have shown that there's little pieces of DNA on the specific genes of the mammary gland that actually respond to extracellular matrix. It has taken many years, but it has been very rewarding.

And before I get to the next slide, I have to tell you that there are so many additional discoveries to be made. There is so much mystery we don't know. And I always say to the students and post-docs I lecture to, don't be arrogant, because arrogance kills curiosity. Curiosity and passion. You need to always think, what else needs to be discovered? And maybe my discovery needs to be added to or maybe it needs to be changed.

So, we have now made an amazing discovery, a post-doc in the lab who is a physicist asked me, what do the cells do when you put them in? What do they do in the beginning when they do? I said, I don't know, we couldn't look at them. We didn't have high images in the old days. So she, being an imager and a physicist, did this incredible thing. This is a single human breast cell in three dimensions. Look at it. It's constantly doing this. Has a coherent movement. You put the cancer cells there, and they do go all over, they do this. They don't do this. And when we revert the cancer cell, it again does this. Absolutely boggles my mind. So the cell acts like an embryo. What an exciting thing.

So I'd like to finish with a poem. Well I used to love English literature, and I debated in college, which one should I do? And unfortunately or fortunately, chemistry won. But here is a poem from Yeats. I'll just read you the last two lines. It's called "Among the School Children." "O body swayed to music / O brightening glance / How [ can we know ] the dancer from the dance?" And here is Merce Cunningham, I was fortunate to dance with him when I was younger, and here he is a dancer, and while he is dancing, he is both the dancer and the dance. The minute he stops, we have neither. So it's like form and function.

Now, I'd like to show you a current picture of my group. I have been fortunate to have had these magnificant students and post-docs who have taught me so much, and I have had many of these groups come and go. They are the future and I try to make them not be afraid of being the cat and being told, don't think outside the box.

And I'd like to leave you with this thought. On the left is water coming through the shore, taken from a NASA satellite. On the right, there is a coral. Now if you take the mammary gland and spread it and take the fat away, on a dish it looks like that. Do they look the same? Do they have the same patterns? Why is it that nature keeps doing that over and over again?

And I'd like to submit to you that we have sequenced the human genome, we know everything about the sequence of the gene, the language of the gene, the alphabet of the gene, But we know nothing, but nothing, about the language and alphabet of form. So, it's a wonderful new horizon, it's a wonderful thing to discover for the young and the passionate old, and that's me.

So go to it!


漫画ってあまり好きじゃないんです 面白いって思うものも 少ないし 変なのも多いと思うのですがこのニューヨーカーの漫画は気に入っています

「箱の外は考えるな (慣用句: はみ出た事をするな)」

飼い主が猫に決まった場所にしか絶対するなと 言っているわけです 飼い主が猫に決まった場所にしか絶対するなと 言っているわけです 実は私はこの猫に似ていたんです 「当たり前」からはみ出して考えるのが好きでした 普通と違った経路でこんな研究をすることになったからかもしれません もともと化学や細菌遺伝学が専門だったので 当時 癌の原因や要因と考えられていたものや 当時 癌の原因や要因と考えられていたものや 私達の体がどう作られているのかという事に 納得できませんでした

この様な疑問の背景やその疑問にどう取り組んだか お話しましょう この様な疑問の背景やその疑問にどう取り組んだか お話しましょう 本題に入る前にとても簡単に 発生生物学の話をします 発生生物学の話をします 生物に詳しい方は我慢して聞いて下さいね ママとパパが一緒になると このような受精卵がつくられます この丸く ちょっと何かが飛び出しているものです これが育って 育って このようなハンサムな人間になります


この人の体にある細胞は全て どれも同じ遺伝子情報を持っています ではなぜ鼻は鼻になり肘は肘になるのでしょう? なぜ朝起きてみたら鼻が足になっていたなんて事が起こらないのでしょう? なぜ朝起きてみたら鼻が足になっていたなんて事が起こらないのでしょう? そうなってもおかしくありません持っている遺伝子情報は同じなのです あの羊のドリーですが元となったのはたった一つの乳腺細胞です あの羊のドリーですが元となったのはたった一つの乳腺細胞です なぜ きちんとした羊になるのでしょうか? 彼の体全体に幾つ細胞があると思いますか? 10兆から70兆だと言われています 兆なんてすごい数です これらの細胞は皆おなじ遺伝子を持っていながら どうやって違う組織となるのでしょう? 先ほどの疑問は 我々一人一人の体の規模を考えると ますます興味深いものになります

従来の癌の理論では がん遺伝子 一つを含む がん細胞が 一つでもあると 癌になってしまうというのが定説です 癌になってしまうというのが定説です でも これには納得できませんでした 兆という数がどんなものか 見なおしてみましょう 桁の部分にゼロがこれだけ並ぶのです もしこの数の0.0001にあたる細胞が突然変異を起こし そのうちの0.00001が癌化しても人間は癌の固まりになってしまうというのです 皆 癌だらけになるかというと 実際はそうではありません なぜでしょう?

長年の実験を重ねるうちに解ったのは 長年の実験を重ねるうちに解ったのは こうならないのは環境と構造の影響だという事です

それでは 簡単に この考えを裏付ける鍵となった幾つかの実験を紹介しましょう 本来 私は このウイルスを研究していました 鶏に醜い腫瘍を発生させるウイルスです 1911年に病理学者のラウスにより発見されたものです 発がん性ウイルスの元祖ともいえます がん遺伝子という言葉は癌化を起こす遺伝子を意味します ラウスが ろ過液 つまり 腫瘍をフィルターでろ過した液体を 正常な鶏に注射すると新しい腫瘍が発生しました

この結果に当時の科学者はとても興奮して がん遺伝子 一つで癌ができる がん遺伝子たった一つが癌の原因だとしたのです そして鶏の培養細胞に このウイルスをふりかけ 細胞が増えて塊になると これが悪性で これは良性だと皆はそんな実験をしたのです

これにも納得がいきませんでした 我々のチームは様々な理由からこのがん遺伝子に青いマーカーをくっつけて 我々のチームは様々な理由からこのがん遺伝子に青いマーカーをくっつけて 鶏の胚胎に注入してみました 見て下さい この胚胎内の美しい羽毛一本一本の 青くなっている部分の細胞にがん遺伝子が入っているのです つまりこれらの癌細胞が羽の一部になっているわけです 羽を分離しシャーレに入れると 青い細胞の塊になりました 成熟した鶏のなかで癌になるものが 胚胎内では癌になりません それを分離し シャーレにいれるとまた癌になります なぜでしょう? ここから解る事は 微小環境や 細胞を取り巻く周囲の状況が がん遺伝子や癌細胞に何をすべきか伝えているということです

それでは正常な細胞の例を見てみましょう ヒトの乳腺細胞です 私は乳癌を研究をしています これは美しいヒトの乳房です 外側からは見慣れていますが 中の樹のような美しい構造はあまり知られていません 中の樹のような美しい構造はあまり知られていません 我々の研究ではこの乳腺の ほんの一部を 見てみることにしました これは腺房です 乳房の中にはこの様に腺房が沢山あって ミルクが作られ 菅の先にある乳頭を赤ちゃんが吸うとミルクが出てくるのです ミルクが作られ 菅の先にある乳頭を赤ちゃんが吸うとミルクが出てくるのです

素晴らしい!我々はこの素敵な構造を見て考えました この構造を人工的に作ってみたいけれど細胞はどうやっているのだろう? この構造を人工的に作ってみたいけれど細胞はどうやっているのだろう? 試しに 赤い細胞を取り出しました 赤い細胞は青い細胞に囲まれています 青い細胞は赤い細胞を絞る役割をします その周りにあるのは不活性な物質で 形状を保つための構造か何かだと思われてきたものです 取り出したばかりの細胞の写真を撮りました これは何年も何年も前に撮った電子顕微鏡を使ったイメージです この細胞はとても美しいものです 細胞極性があり 妊娠初期のマウスから採った細胞ですから沢山のミルクを分泌しています 妊娠初期のマウスから採った細胞ですから沢山のミルクを分泌しています

これらの細胞を取り出しシャーレに入れ 3日も経つと このようになってしまいます なんだかすっかり忘れてしまうのです 取り出して シャーレに入れると ミルクを作りませんすっかり役割を忘れてしまいます この美しい黄色のミルクの雫が 左側にはありますが 右側は何もありません 細胞核を見てみましょう左側の細胞核は 生体内にあるもの右側のはシャーレにあるものです まったく同じものとは思えません

いったい何が起こっているのでしょう? ここでも環境が鍵となっているのです 違う環境では細胞が違う振る舞いをするのです でも環境がどうやって信号を送ったりするのでしょう? アインシュタインは言いました 「一見して馬鹿げていないアイデアは見込みがない」 もちろん私のアイデアも懐疑的な目で見られました 研究費も出なかったので 出来なかった事も多かったのですが なんとか上手く行って良かったです

マウスの乳腺の一部を作ることにしました 美しい腺房が並んでいます 赤で囲まれているのは全部腺房です これを作ってみようということになりました この腺房を囲む赤い部分は 単なる構造的な足場だと思われていますが 何か情報を持っていて 細胞に何をするか 細胞核に何をするか伝えているのかもしれないと考えたのです この細胞外マトリックス、ECMと呼ばれるものが 細胞に何をすべきか信号を送っているのではないかと仮定したのです

そこで これと似た物を作ることにしました 丁度良いECM を含んだドロリとした物質をみつけ 丁度良いECM を含んだドロリとした物質をみつけ そこに細胞を入れると驚いた事に 4日程経つと細胞が構成を変え 右にあるようなものを培養することができました 左側は動物の中つまり「生体内」のものです 培養細胞もミルクで一杯で あの素晴らしい赤い部分はミルクであふれています アメリカの牛乳の宣伝を真似すると「Got Milk(ミルクあるよ)」です ここにあるのは 美しい人間の細胞です ご想像の通り ここでも環境が大切です

そこで何をしたかというと 革新的な仮定をしたのです 構造が何をするか決めるものだとしたら 構造が補正された癌細胞は 正常な細胞のように振る舞うだろうと考えたのです そんなこと出来るでしょうか 試しにやってみました そのためには 正常な細胞と悪性な細胞を区別する方法が必要でした 左側は正常な細胞 ヒトの乳細胞です ECMを含んだドロリとしたゲルの中で 3次元培養すると この様な美しい構造になります 右は とても醜いもので 細胞は増え続けます正常なものなら自然に止まります 細胞は増え続けます正常なものなら自然に止まります これは拡大したイメージ 正常な腺房と醜い腫瘍です

いったいこの醜い腫瘍の表面にあるのは何でしょう これを落ち着かせる方法はあるでしょうか 信号を狂ったように送り 経路が滅茶苦茶になっています これを通常のレベルに戻せるでしょうか? 素晴らしい事が起こりましたこれには私も びっくりしました これがその結果です 悪性形質が正常に戻ったのです


この悪性形質を皆さんに見せるのに 特別に一つ選んだわけではありません ここにちょっとボケた動画がありますが 左側は悪性細胞で ここにある全てが悪性です 実験の始めに一つ抑制要素を加えると こうなります 全てこうなるのです マウスにこれを注射しても 右にありますが どれも腫瘍を形成しません もう一方をマウスに注射すると百パーセント腫瘍になります

これは癌に対する新しい見方といえます 希望の持てる見方です 私たちは癌にこのレベルで立ち向かうことができるはずです これらの実験の結果から 細胞の増加や悪性な習性は 組織形成のレベルで決まるもので 組織形成はECMや微小環境に左右されていると考えられます 組織形成はECMや微小環境に左右されていると考えられます つまり 形態と機能は動的に相互関連し合うのです ここで5秒間 とってまた繰り返しますが「形態と機能」 です ここで5秒間 とってまた繰り返しますが「形態と機能」 です

この先どう研究を進めるかというと このような考え方を臨床に持っていきたいのです でもその前に ここに座っている間でも常に 皆さんの体内にある70兆の細胞の ECMが核に信号を送っているのを考えてみて下さい 核もECMに信号を送っています こうして皆さんの体内のバランスがとれているのです

我々のチームはいろいろな発見をしてきました ECMがクロマチンと作用する事を証明し 乳腺の ある特定の遺伝子上のDNA配列が 乳腺の ある特定の遺伝子上のDNA配列が ECMに反応することも実証しました 研究には何年もかかりましたが有意義なものでした

次のスライドに移る前に 未発見の物がまだ沢山あることをお伝えしたいのです まだまだわからないことが沢山残っています 学生や研究生に常に言うのは 高慢になるなということです高慢になると好奇心が失われてしまいます 好奇心と情熱が失われてしまいます まだどんな発見が必要か常に考える事が大切です 私の発見だって追加や修正が必要かもしれません 私の発見だって追加や修正が必要かもしれません

最近 こんな素晴らしい発見をしました 物理学者でもある研究生がこんな質問をしてきました ここに細胞を入れると 細胞に何が起こるか? まず最初に どんな変化が起こるのかと訊かれたのですが 見たことがないからわからないと答えました かつてそれを見る良い方法はなかったからです 彼女は物理に加えイメージングも専門だったので こんな素晴らしい事をしました これはヒトの乳房細胞を ひとつ取り出して3Dで見たものです 常にこういう動きをしているのです 一貫した動きをしています 癌細胞を見てみるとこの動きが滅茶苦茶になっています こうなります この様には動きません 癌細胞を修正すればこのような動きに戻ります 全く不思議です 細胞が胚胎のように振舞うこともわかりましたすごい発見です

詩を読んで終わりにしたいと思います 若い頃 英文学が大好きでした 大学ではどちらを専攻しようか悩んだ程です 幸か不幸か化学が勝ったわけです イェイツの詩から最後の2行だけ紹介します 『学童たちの間で』という題です 「おお、音楽に揺れ動く肉体よ、おお、輝く眼ざしよ、 どうして踊り手と踊りを分つことができようか」 これは マース・カニングハムです 若かった頃 彼のもとで踊る機会に恵まれました これは彼が踊っているところです 踊っているとき 彼は踊り手と踊りの両方です 踊りをやめると どちらも存在しなくなってしまいます 「形態と機能」のようなものです

これは現在の私のグループです この様な素晴らしい学生や 研究生に恵まれました 長年の研究の過程で 何人ものメンバーが巣立っていきました 彼らがこれからの未来を担うのですあの猫のように 箱の外を考えるなと言われても 言いなりになって型にはまる必要はないと教えてきたつもりです 言いなりになって型にはまる必要はないと教えてきたつもりです

最後にこれをお見せします 左はNASAの人工衛星が撮った浜辺に流れこむ水流です 左はNASAの人工衛星が撮った浜辺に流れこむ水流です 右は珊瑚です 乳腺を取り出してシャーレに広げ 脂肪を取り除くと こんな感じに見えます 同じように見えますね 同じパターンを持っていますね 自然にはこのようなパターンが繰り返し見られます 何故でしょう?

ここで考えて頂きたいのですが ヒトの遺伝子の配列が解読され 遺伝子の塩基配列がすっかり解っています 遺伝子の言葉である 遺伝子の文字列が解っています でも形態がどのような言葉や文字で書かれているかは 全く解っていないのです でも形態がどのような言葉や文字で書かれているかは 全く解っていないのです まだ 素晴らしい未知の世界が広がっています 若い人たちが発見していくものです熱心な古い人間もやめられません -- 私もです 若い人たちが発見していくものです熱心な古い人間もやめられません -- 私もです



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