TED日本語 - ジェイ・ブラッドナー: 癌研究のオープンソース化

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TED日本語 - ジェイ・ブラッドナー: 癌研究のオープンソース化

TED Talks

癌研究のオープンソース化
Open-source cancer research
ジェイ・ブラッドナー
Jay Bradner

内容

癌細胞は、自身が癌細胞であることをどうやって記憶するのか。ジェイ・ブラッドナーの研究室では、この問いの鍵を握るJQ1という化合物を見つけました。そして、特許を取得する代わりに、研究を進めるために、研究成果と化合物のサンプルを40の研究施設と共有しました。オープンソース手法を活用した医学研究の将来を、ここに垣間見ます。

Script

I moved to Boston 10 years ago, from Chicago, with an interest in cancer and in chemistry. You might know that chemistry is the science of making molecules -- or to my taste, new drugs for cancer. And you might also know that, for science and medicine, Boston is a bit of a candy store. You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student. The bar is called the Miracle of Science. The billboards say "Lab Space Available."

And it's fair to say that in these 10 years, we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution -- that of genome medicine. We know more about the patients that enter our clinic now than ever before. And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: why do I have cancer? This information is also pretty staggering. You might know that, so far in just the dawn of this revolution, we know that there are perhaps 40,000 unique mutations affecting more than 10,000 genes, and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers, causes of cancer.

Yet comparatively, we have about a dozen targeted medications. And this inadequacy of cancer medicine really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer. We didn't fly him to Boston. We didn't sequence his genome. It's been known for decades what causes this malignancy. It's three proteins -- Ras, Myc and P53. This is old information we've known since about the 80s, yet there's no medicine I can prescribe to a patient with this or any of the numerous solid tumors caused by these three horsemen of the apocalypse that is cancer. There's no Ras, no Myc, no P53 drug.

And you might fairly ask: why is that? And the very unsatisfying, yet scientific, answer is it's too hard. That for whatever reason, these three proteins have entered a space in the language of our field that's called the undruggable genome -- which is like calling a computer unsurfable or the Moon unwalkable. It's a horrible term of trade. But what it means is that we fail to identify a greasy pocket in these proteins, into which we, like molecular locksmiths, can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.

Now as I was training in clinical medicine and hematology and oncology and stem cell transplantation, what we had instead, cascading through the regulatory network at the FDA, were these substances -- arsenic, thalidomide and this chemical derivative of nitrogen mustard gas. And this is the 21st century. And so, I guess you'd say, dissatisfied with the performance and quality of these medicines, I went back to school in chemistry with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry and approaching it in the context of this brave new world of the open-source, the crowd-source, the collaborative network that we have access to within academia, that we might more quickly bring powerful and targeted therapies to our patients.

And so please consider this a work in progress, but I'd like to tell you today a story about a very rare cancer called midline carcinoma, about the protein target, the undruggable protein target that causes this cancer, called BRD4, and about a molecule developed at my lab at Dana Farber Cancer Institute called JQ1, which we affectionately named for Jun Qi, the chemist that made this molecule. Now BRD4 is an interesting protein.

You might ask yourself, with all the things cancer's trying to do to kill our patient, how does it remember it's cancer? When it winds up its genome, divides into two cells and unwinds again, why does it not turn into an eye, into a liver, as it has all the genes necessary to do this? It remembers that it's cancer. And the reason is that cancer, like every cell in the body, places little molecular bookmarks, little Post-it notes, that remind the cell "I'm cancer; I should keep growing." And those Post-it notes involve this and other proteins of its class -- so-called bromodomains. So we developed an idea, a rationale, that perhaps, if we made a molecule that prevented the Post-it note from sticking by entering into the little pocket at the base of this spinning protein, then maybe we could convince cancer cells, certainly those addicted to this BRD4 protein, that they're not cancer.

And so we started to work on this problem. We developed libraries of compounds and eventually arrived at this and similar substances called JQ1. Now not being a drug company, we could do certain things, we had certain flexibilities, that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have. We just started mailing it to our friends. I have a small lab. We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves. And we sent it to Oxford, England where a group of talented crystallographers provided this picture, which helped us understand exactly how this molecule is so potent for this protein target. It's what we call a perfect fit of shape complimentarity, or hand in glove.

Now this is a very rare cancer, this BRD4-addicted cancer. And so we worked with samples of material that were collected by young pathologists at Brigham Women's Hospital. And as we treated these cells with this molecule, we observed something really striking. The cancer cells, small, round and rapidly dividing, grew these arms and extensions. They were changing shape. In effect, the cancer cell was forgetting it was cancer and becoming a normal cell.

This got us very excited. The next step would be to put this molecule into mice. The only problem was there's no mouse model of this rare cancer. And so at the time that we were doing this research, I was caring for a 29 year-old firefighter from Connecticut who was very much at the end of life with this incurable cancer. This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung, and he had a chest tube in that was draining little bits of debris. And every nursing shift we would throw this material out. And so we approached this patient and asked if he would collaborate with us. Could we take this precious and rare cancerous material from this chest tube and drive it across town and put it into mice and try to do a clinical trial and stage it with a prototype drug? Well that would be impossible and, rightly, illegal to do in humans. And he obliged us. At the Lurie Family Center for Animal Imaging, my colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice without ever touching plastic.

And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET. The cancer is growing as this red, huge mass in the hind limb of this animal. And as we treat it with our compound, this addiction to sugar, this rapid growth, faded. And on the animal on the right, you see that the cancer was responding. We've completed now clinical trials in four mouse models of this disease. And every time, we see the same thing. The mice with this cancer that get the drug live, and the ones that don't rapidly perish.

So we started to wonder, what would a drug company do at this point? Well they probably would keep this a secret until they turn a prototype drug into an active pharmaceutical substance. And so we did just the opposite. We published a paper that described this finding at the earliest prototype stage. We gave the world the chemical identity of this molecule, typically a secret in our discipline. We told people exactly how to make it. We gave them our email address, suggesting that, if they write us, we'll send them a free molecule. We basically tried to create the most competitive environment for our lab as possible. And this was, unfortunately, successful.

(Laughter)

Because now when we've shared this molecule, just since December of last year, with 40 laboratories in the United States and 30 more in Europe -- many of them pharmaceutical companies seeking now to enter this space, to target this rare cancer that, thankfully right now, is quite desirable to study in that industry. But the science that's coming back from all of these laboratories about the use of this molecule has provided us insights that we might not have had on our own. Leukemia cells treated with this compound turn into normal white blood cells. Mice with multiple myeloma, an incurable malignancy of the bone marrow, respond dramatically to the treatment with this drug. You might know that fat has memory. Nice to be able to demonstrate that for you. And in fact, this molecule prevents this adipocyte, this fat stem cell, from remembering how to make fat such that mice on a high fat diet, like the folks in my hometown of Chicago, fail to develop fatty liver, which is a major medical problem.

What this research taught us -- not just my lab, but our institute, and Harvard Medical School more generally -- is that we have unique resources in academia for drug discovery -- that our center that has tested perhaps more cancer molecules in a scientific way than any other, never made one of its own. For all the reasons you see listed here, we think there's a great opportunity for academic centers to participate in this earliest, conceptually-tricky and creative discipline of prototype drug discovery.

So what next? We have this molecule, but it's not a pill yet. It's not orally available. We need to fix it, so that we can deliver it to our patients. And everyone in the lab, especially following the interaction with these patients, feels quite compelled to deliver a drug substance based on this molecule. It's here where I have to say that we could use your help and your insights, your collaborative participation. Unlike a drug company, we don't have a pipeline that we can deposit these molecules into. We don't have a team of salespeople and marketeers that can tell us how to position this drug against the other. What we do have is the flexibility of an academic center to work with competent, motivated, enthusiastic, hopefully well-funded people to carry these molecules forward into the clinic while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.

This molecule will soon leave our benches and go into a small startup company called Tensha Therapeutics. And really this is the fourth of these molecules to kind of graduate from our little pipeline of drug discovery,two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin, an oral substance for the treatment of multiple myeloma -- will actually come to the bedside for first clinical trial in July of this year. For us, a major and exciting milestone. I want to leave you with just two ideas. The first is if anything is unique about this research, it's less the science than the strategy -- that this for us was a social experiment, an experiment in what would happen if we were as open and honest at the earliest phase of discovery chemistry research as we could be.

This string of letters and numbers and symbols and parentheses that can be texted, I suppose, or Twittered worldwide, is the chemical identity of our pro compound. It's the information that we most need from pharmaceutical companies, the information on how these early prototype drugs might work. Yet this information is largely a secret. And so we seek really to download from the amazing successes of the computer science industry two principles: that of opensource and that of crowdsourcing to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics to patients with cancer.

Now the business model involves all of you. This research is funded by the public. It's funded by foundations. And one thing I've learned in Boston is that you people will do anything for cancer -- and I love that. You bike across the state. You walk up and down the river. (Laughter) I've never seen really anywhere this unique support for cancer research. And so I want to thank you for your participation, your collaboration and most of all for your confidence in our ideas.

(Applause)

私は癌と化学の研究をするために 10年前にシカゴからボストンに移り住みました 化学は化合物を作る学問だとお考えかもしれません しかし 私にとっては”化学=癌の新薬”です 科学者と医療研究者にとって ボストンは 何でもあるおもちゃ屋のようにわくわくする場所です 車でどこの交差点を通っても 必ず大学院生を見かけます バーも「科学の奇跡」という店名です 「研究室 空きあります」の看板も見かけます

さて この10年の間 ゲノム医学という科学的革命が 始まったと言っても過言ではないでしょう 診察室に訪れる患者のことが 今まで以上に詳しく分かります 患者の「なぜ癌になったのか?」という 長年誰も答えることができなかった問いに 答えることができるようになりました ここに驚くようなデータがあります ゲノム創薬は始まったばかりですが すでに次のことが分かっています―― 約40,000種の異なる遺伝子変異が 10,000以上の遺伝子に影響を与えている そのうち500の遺伝子が 癌の真の因子であり 原因なのです

しかし標的治療薬は まだ12種類ほどしか存在しません 癌の治療薬の不足は 父親が膵臓癌と診断されたとき 痛感しました ボストンでの治療や 遺伝子検査は行いませんでした それはこの悪性腫瘍の因子が 何十年も前から知られているからです Ras・Myc・P53という 3種類のタンパク質が引き起こします 1980年代からこのことは知られていました 3種類のタンパク質は 様々な固形腫瘍を引き起こします しかし この腫瘍を患う患者に 投与できる薬はまだありません 死を呼ぶ Ras・Myc・P53に効く薬は まだ存在しないのです

「なぜ?」と思われるかもしれません 答えは「難しすぎるから」です 全く納得できませんが これが科学的な答えです そのためこれらのタンパク質は 専門用語で 創薬につながる可能性が低い「アンドラッガブル遺伝子」 と呼ばれるようになりました これはあきらめを表す酷い業界用語です パソコンでネットを見ることや 月に行くことをあきらめるようなものです でも 現状はこういうことなのです―― タンパク質の鍵穴を見つけ 鍵を開け そこに薬効のある 小さな有機化合物を入れることに 失敗したということです

さて 私が臨床医学・血液学・腫瘍学--- 幹細胞移植の研修を受けている間に 起こったのは ヒ素やサリドマイド そしてナイトロジェンマスタードといった 物質が 米国FDAの承認過程を 経て 抗がん剤として 承認されたことです 21世紀なのにまだその段階なのです これらの治療薬の効果と質に 疑問を抱いたため 化学の研究のために大学に戻ったとも言えます 創薬化学のやり方を理解して オープンソースやクラウドソーシングそして 大学ならではの協業ネットワークを活用する方法で 抗体医薬を研究するために 大学に戻りました 新時代の研究方法を用いることで 強力な分子標的治療法を もっと早く医療現場に 届けられるかもしれないのです

ただ この方法はまだ一般的でないとご理解ください 今日はこれから 大変稀な扁平上皮性癌と その原因でありアンドラッガブルな 標的タンパク質BRD4 そして JQ1いう化合物についてお話します JQ1は ダナファーバー癌研究所の 私の研究室で開発しました 愛着を込めて この化合物を作った化学者である Jun Qi氏のイニシャルを使いました さて BRD4は興味深いタンパク質です

癌は様々な方法で患者の体を蝕もうとしますが どうやって--- 自分が癌だと記憶しているのでしょうか ゲノムを複製し細胞分裂するとき また癌細胞になるのはなぜか? 目や肝臓をつくるための 遺伝子は揃っているのに そうはなりません 癌であることを記憶しているのです それは 癌細胞が他の細胞と同じように 分子レベルの印を持っていて 新しい細胞に「君は癌細胞だ―― 増殖しないとだめだ」と記憶させるからです ブロモドメインを持つ BRD4や他のタンパク質類には この分子レベルの印が存在します 私達は次のように考えました―― このタンパク質の根元にある 小さなポケットに化合物を入れて この印が結合することを 防ぐことができれば BRD4依存性の癌細胞に 癌であることを忘れさせることができるのではないかと考えたのです 癌であることを忘れさせることができるのではないかと考えたのです

そうして私達の探求が始まりました 化合物ライブラリーを構築し 探していた物質であるJQ1と その類似物質にたどりついたのです 私達は製薬会社ではありませんから 製薬会社にとっては難しくて当然である 柔軟なアプローチを取ることができます 私の研究室は小さいので 化合物の動態が知りたいと考え 化合物を友人に郵送しました 英オックスフォードの優秀な結晶学者チームは ある画像を送ってきて この化合物が 特定の標的タンパク質に対して とても有効である理由を教えてくれました 専門用語で形状相補性と言いますが ぴったりとはまったのです

このBRD4依存性の癌は とても珍しい癌です 私達は ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の 病理学者が集めた検体を使って調べました そして癌細胞をこの化合物で処理することで 衝撃的な現象を観察できたのです 小さく丸みを帯びた形の 増殖速度がとても速い その細胞が 腕のような突起を伸ばし始めたのです 要するに細胞の形が変わったのです 癌細胞であることを忘れ 正常な細胞に変わっていたのです

この発見にはとても興奮しました 次のステップはマウスに化合物を注入することでしたが この稀な癌のマウスモデルがないという課題がありました このとき私はコネチカット州出身の 29歳の消防士を診ていました このBRD4依存性の治療できない癌で 彼は 末期状態にありました 癌は左肺に広がっていて 胸に通されたドレーンから 胸水を抜いていました そして看護師が巡回するたびに 廃液は捨てられていました 私達は彼に協力を依頼しました マウスを使った臨床実験を行ない 薬のプロトタイプを作るために胸の管から抜かれている とても希少な癌細胞を 使わせてもらえないかと 研究の協力を依頼しました ヒトで試すことはもちろんできません 彼は癌細胞の提供に同意してくれました そしてルーリーファミリーセンターにおいて 同僚のアンドリュー・カン氏が 基材への細胞接着を行なわずに マウスの体内で 癌細胞を培養することに成功しました

これはマウスのPET画像です ペットのPETとでも言いましょうか 後ろ足にある赤く大きな塊が腫瘍です 私達が作った化合物を使うことで 癌細胞の活発な糖代謝と 増殖速度が抑制されました この右のマウスでは 化合物が癌に効いているのが分かります これまで4匹のマウスモデルを使った 実験を行ないました 実験の結果はいつも同じです 化合物を与えられたマウスは生き延び それ以外のマウスはすぐに死んでしまいます

次に製薬会社であればどう動くか 製薬会社ならここから先は どうするだろうかと考えました たぶんプロトタイプを原薬にするまで 秘密にするだろうと思いましたので 私達は製薬会社とは逆の行動をとりました プロトタイプの早い段階で この研究成果について 論文を発表したのです 通常は秘密にされる化合物の化学的特定名も 公開しました 化合物の作り方についても公開しました メールアドレスも公開し 連絡をもらえれば化合物のサンプルを 無料で提供すると伝えました 自分達にとってこれ以上ないほど 競争の激しい環境を作ろうとしたのです 残念ながら...結果は成功でした

(笑)

昨年12月から アメリカにある40の研究施設と ヨーロッパにある30の研究施設に 私達が見つけた化合物を提供してきました その提供先の多くは この珍しい癌を狙って 開発を試みている製薬会社です 業界で今この癌がターゲットとして 注目されているのは願っても無いことです これらの研究施設から戻ってきた 化合物の用途に関する科学的知見は 自分達だけでは得られなかった 有益なものです 白血病細胞を化合物で処理すると 健康な白血球に戻ります この化合物は 悪性骨髄腫瘍である多発性骨髄腫という 不治の病を患うマウスに 劇的な効果があります ご存じのとおり脂肪には記憶力があります 残念なことに ここに実例がありますが... この化合物は脂肪幹細胞の 「脂肪をつくる」という記憶を妨げます 重大な健康問題を防ぐことができるのです 私の地元シカゴの人々のように 脂肪分の多い食事をしているマウスでも 脂肪肝を発症しないのです この研究を通して

私の研究室だけでなく ハーバード大医学部全体が 学んだことがあります 学界には新薬の発見に役立つ 学界特有の資源があるということです 私が所属する研究施設では どこよりも多くの抗癌化合物を 科学的に研究してきましたが 開発はしてきませんでした ここに列挙した特徴を 教育研究機関は兼ね備えているので 創造性を必要とし概念的にやっかいなところのある まだ初期段階のプロトタイプ開発に参加するのは 教育研究機関には大きなチャンスです

それでは何を次に行うべきでしょうか? 化合物はありますが まだ錠剤になっておらず経口薬として提供できません 患者に使ってもらえるようにする必要があります 私の研究室の誰もが 特に患者と直接関わって以来 この化合物を使った薬を世に出したいと 強く感じています そこで皆さんにお願いです 力と知恵を貸してください そして取り組みを一緒に進めましょう 私達には製薬会社のように 化合物を加えるような新薬パイプラインはありません 競合と比較して 市場で狙うべきポジションを 教えてくれる営業やマーケターもいません 私達の強みは教育研究機関としての柔軟性です 薬のプロトタイプを共有できる状況を保ちながらも 優秀でやる気に溢れそして贅沢を言えば資金力が豊かな人たちとも協業し 優秀でやる気に溢れそして贅沢を言えば資金力が豊かな人たちとも協業し 新しい化合物を治療薬として 現場に届けることができる そんな柔軟性です

私達が見つけた化合物は もうすぐ私達の下を離れテンシャ・セラピューティックスというベンチャー企業に移ります もうすぐ私達の下を離れテンシャ・セラピューティックスというベンチャー企業に移ります 私達が見つけ 送り出していく化合物はこれで4つ目です その4つのうち 皮膚リンパ腫の局所薬と 多発性骨髄腫の経口薬の2つが 今年7月に患者の下に 臨床試験薬として届きます これは素晴らしい 大きな一歩です 最後に2つお伝えしたいと思います 1つは 今回の研究で独自な点があるとすれば 科学面というよりも戦略面にあります 新しい戦略の社会実験でした 創薬化学研究の最初のフェーズで 可能な限りオープンにすると どうなるかを試す 実験でした

テキストメッセージや ツイッターで 送ることができる この文字と数字と記号の羅列が 私達の化合物の化学的特定名です 製薬会社が一番欲しがるのは 創薬早期における プロトタイプ化合物の作用についての 情報なのです しかしこういった情報は秘密にされています そこで素晴らしい功績を出してきた コンピュータサイエンス分野における 2つの原理原則を借りたいと考えます オープンソースとクラウドソーシングの考え方です これらに基づき責任を持って更に迅速に 分子標的治療法を癌患者の下に 届けたいと思います

このビジネスモデルは皆さんも対象としています 研究は一般から資金を募って行っています 財団や基金が支援してくれています 大変素晴らしいことですが ボストンの皆さんは癌のためなら何でもします 自転車での州横断や川沿いのチャリティーウォーク (笑) 癌研究に対する このような形の支援は 他では見たことがありません 皆さんのご協力と参加に感謝します そして何よりも私達の考えを応援してくださり ありがとうございます

(拍手)

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品詞分類

  • 主語
  • 動詞
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  • 準動詞
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