TED日本語 - シッダールタン・チャンドラン: 損傷した脳は自力回復できるか?

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TED日本語 - シッダールタン・チャンドラン: 損傷した脳は自力回復できるか?

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損傷した脳は自力回復できるか?
Can the damaged brain repair itself?
シッダールタン・チャンドラン
Siddharthan Chandran

内容

外傷性の脳傷害の後、脳で新しい細胞が作られ傷ついた細胞と入れ替わり、自己修復がおこる事があります。しかし、運動ニューロン疾患(ルー・ゲーリック病やALSとしても知られている)といった退行性の疾患の回復には、その修復速度は十分ではありません。シッダールタン・チャンドランは、脳損傷を従来より速いスピードで再建できる特殊な幹細胞を用いた、新技術についてふれていきます。

Script

I'm very pleased to be here today to talk to you all about how we might repair the damaged brain, and I'm particularly excited by this field, because as a neurologist myself, I believe that this offers one of the great ways that we might be able to offer hope for patients who today live with devastating and yet untreatable diseases of the brain.

So here's the problem. You can see here the picture of somebody's brain with Alzheimer's disease next to a healthy brain, and what's obvious is, in the Alzheimer's brain, ringed red, there's obvious damage -- atrophy, scarring. And I could show you equivalent pictures from other disease: multiple sclerosis, motor neuron disease, Parkinson's disease, even Huntington's disease, and they would all tell a similar story. And collectively these brain disorders represent one of the major public health threats of our time. And the numbers here are really rather staggering. At any one time, there are 35 million people today living with one of these brain diseases, and the annual cost globally is 700 billion dollars. I mean, just think about that. That's greater than one percent of the global GDP. And it gets worse, because all these numbers are rising because these are by and large age-related diseases, and we're living longer. So the question we really need to ask ourselves is, why, given the devastating impact of these diseases to the individual, never mind the scale of the societal problem, why are there no effective treatments?

Now in order to consider this, I first need to give you a crash course in how the brain works. So in other words, I need to tell you everything I learned at medical school. (Laughter) But believe me, this isn't going to take very long. Okay? (Laughter) So the brain is terribly simple: it's made up of four cells, and two of them are shown here. There's the nerve cell, and then there's the myelinating cell, or the insulating cell. It's called oligodendrocyte. And when these four cells work together in health and harmony, they create an extraordinary symphony of electrical activity, and it is this electrical activity that underpins our ability to think, to emote, to remember, to learn, move, feel and so on. But equally, each of these individual four cells alone or together, can go rogue or die, and when that happens, you get damage. You get damaged wiring. You get disrupted connections. And that's evident here with the slower conduction. But ultimately, this damage will manifest as disease, clearly. And if the starting dying nerve cell is a motor nerve, for example, you'll get motor neuron disease.

So I'd like to give you a real-life illustration of what happens with motor neuron disease. So this is a patient of mine called John. John I saw just last week in the clinic. And I've asked John to tell us something about what were his problems that led to the initial diagnosis of motor neuron disease.

John: I was diagnosed in October in 2011, and the main problem was a breathing problem, difficulty breathing.

Siddharthan Chandran: I don't know if you caught all of that, but what John was telling us was that difficulty with breathing led eventually to the diagnosis of motor neuron disease.

So John's now 18 months further down in that journey, and I've now asked him to tell us something about his current predicament.

John: What I've got now is the breathing's gotten worse. I've got weakness in my hands, my arms and my legs. So basically I'm in a wheelchair most of the time.

SC: John's just told us he's in a wheelchair most of the time.

So what these two clips show is not just the devastating consequence of the disease, but they also tell us something about the shocking pace of the disease, because in just 18 months, a fit adult man has been rendered wheelchair- and respirator-dependent. And let's face it, John could be anybody's father, brother or friend.

So that's what happens when the motor nerve dies. But what happens when that myelin cell dies? You get multiple sclerosis. So the scan on your left is an illustration of the brain, and it's a map of the connections of the brain, and superimposed upon which are areas of damage. We call them lesions of demyelination. But they're damage, and they're white.

So I know what you're thinking here. You're thinking, "My God, this bloke came up and said he's going to talk about hope, and all he's done is give a really rather bleak and depressing tale." I've told you these diseases are terrible. They're devastating, numbers are rising, the costs are ridiculous, and worst of all, we have no treatment. Where's the hope?

Well, you know what? I think there is hope. And there's hope in this next section, of this brain section of somebody else with M.S., because what it illustrates is, amazingly, the brain can repair itself. It just doesn't do it well enough. And so again, there are two things I want to show you. First of all is the damage of this patient with M.S. And again, it's another one of these white masses. But crucially, the area that's ringed red highlights an area that is pale blue. But that area that is pale blue was once white. So it was damaged. It's now repaired. Just to be clear: It's not because of doctors. It's in spite of doctors, not because of doctors. This is spontaneous repair. It's amazing and it's occurred because there are stem cells in the brain, even, which can enable new myelin, new insulation, to be laid down over the damaged nerves. And this observation is important for two reasons. The first is it challenges one of the orthodoxies that we learnt at medical school, or at least I did, admittedly last century, which is that the brain doesn't repair itself, unlike, say, the bone or the liver. But actually it does, but it just doesn't do it well enough. And the second thing it does, and it gives us a very clear direction of travel for new therapies -- I mean, you don't need to be a rocket scientist to know what to do here. You simply need to find ways of promoting the endogenous, spontaneous repair that occurs anyway.

So the question is, why, if we've known that for some time, as we have, why do we not have those treatments? And that in part reflects the complexity of drug development. Now, drug development you might think of as a rather expensive but risky bet, and the odds of this bet are roughly this: they're 10,000 to one against, because you need to screen about 10,000 compounds to find that one potential winner. And then you need to spend 15 years and spend over a billion dollars, and even then, you may not have a winner.

So the question for us is, can you change the rules of the game and can you shorten the odds? And in order to do that, you have to think, where is the bottleneck in this drug discovery? And one of the bottlenecks is early in drug discovery. All that screening occurs in animal models. But we know that the proper study of mankind is man, to borrow from Alexander Pope. So the question is, can we study these diseases using human material? And of course, absolutely we can. We can use stem cells, and specifically we can use human stem cells. And human stem cells are these extraordinary but simple cells that can do two things: they can self-renew or make more of themselves, but they can also become specialized to make bone, liver or, crucially, nerve cells, maybe even the motor nerve cell or the myelin cell. And the challenge has long been, can we harness the power, the undoubted power of these stem cells in order to realize their promise for regenerative neurology?

And I think we can now, and the reason we can is because there have been several major discoveries in the last 10,20 years. One of them was here in Edinburgh, and it must be the only celebrity sheep, Dolly. So Dolly was made in Edinburgh, and Dolly was an example of the first cloning of a mammal from an adult cell. But I think the even more significant breakthrough for the purposes of our discussion today was made in 2006 by a Japanese scientist called Yamanaka. And what Yamaka did, in a fantastic form of scientific cookery, was he showed that four ingredients, just four ingredients, could effectively convert any cell, adult cell, into a master stem cell. And the significance of this is difficult to exaggerate, because what it means that from anybody in this room, but particularly patients, you could now generate a bespoke, personalized tissue repair kit. Take a skin cell, make it a master pluripotent cell, so you could then make those cells that are relevant to their disease, both to study but potentially to treat. Now, the idea of that at medical school -- this is a recurring theme, isn't it, me and medical school? -- would have been ridiculous, but it's an absolute reality today. And I see this as the cornerstone of regeneration, repair and hope.

And whilst we're on the theme of hope, for those of you who might have failed at school, there's hope for you as well, because this is the school report of John Gerdon. [ "I believe he has ideas about becoming a scientist; on his present showing this is quite ridiculous." ] So they didn't think much of him then. But what you may not know is that he got the Nobel Prize for medicine just three months ago.

So to return to the original problem, what is the opportunity of these stem cells, or this disruptive technology, for repairing the damaged brain, which we call regenerative neurology? I think there are two ways you can think about this: as a fantastic 21st-century drug discovery tool, and/or as a form of therapy. So I want to tell you a little bit about both of those in the next few moments.

Drug discovery in a dish is how people often talk about this. It's very simple: You take a patient with a disease, let's say motor neuron disease, you take a skin sample, you do the pluripotent reprogramming, as I've already told you, and you generate live motor nerve cells. That's straightforward, because that's what pluripotent cells can do. But crucially, you can then compare their behavior to their equivalent but healthy counterparts, ideally from an unaffected relative. That way, you're matching for genetic variation.

And that's exactly what we did here. This was a collaboration with colleagues: in London, Chris Shaw; in the U.S., Steve Finkbeiner and Tom Maniatis. And what you're looking at, and this is amazing, these are living, growing, motor nerve cells from a patient with motor neuron disease. It happens to be an inherited form. I mean, just imagine that. This would have been unimaginable 10 years ago. So apart from seeing them grow and put out processes, we can also engineer them so that they fluoresce, but crucially, we can then track their individual health and compare the diseased motor nerve cells to the healthy ones. And when you do all that and put it together, you realize that the diseased ones, which is represented in the red line, are two and a half times more likely to die than the healthy counterpart. And the crucial point about this is that you then have a fantastic assay to discover drugs, because what would you ask of the drugs, and you could do this through a high-throughput automated screening system, you'd ask the drugs, give me one thing: find me a drug that will bring the red line closer to the blue line, because that drug will be a high-value candidate that you could probably take direct to human trial and almost bypass that bottleneck that I've told you about in drug discovery with the animal models, if that makes sense. It's fantastic.

But I want to come back to how you might use stem cells directly to repair damage. And again there are two ways to think about this, and they're not mutually exclusive. The first, and I think in the long run the one that will give us the biggest dividend, but it's not thought of that way just yet, is to think about those stem cells that are already in your brain, and I've told you that. All of us have stem cells in the brain, even the diseased brain, and surely the smart way forward is to find ways that you can promote and activate those stem cells in your brain already to react and respond appropriately to damage to repair it. That will be the future. There will be drugs that will do that.

But the other way is to effectively parachute in cells, transplant them in, to replace dying or lost cells, even in the brain. And I want to tell you now an experiment, it's a clinical trial that we did, which recently completed, which is with colleagues in UCL, David Miller in particular. So this study was very simple. We took patients with multiple sclerosis and asked a simple question: Would stem cells from the bone marrow be protective of their nerves? So what we did was we took this bone marrow, grew up the stem cells in the lab, and then injected them back into the vein. I'm making this sound really simple. It took five years off a lot of people, okay? And it put gray hair on me and caused all kinds of issues. But conceptually, it's essentially simple. So we've given them into the vein, right? So in order to measure whether this was successful or not, we measured the optic nerve as our outcome measure. And that's a good thing to measure in M.S., because patients with M.S. sadly suffer with problems with vision -- loss of vision, unclear vision. And so we measured the size of the optic nerve using the scans with David Miller three times -- 12 months,six months, and before the infusion -- and you can see the gently declining red line. And that's telling you that the optic nerve is shrinking, which makes sense, because their nerves are dying. We then gave the stem cell infusion and repeated the measurement twice -- three months and six months -- and to our surprise, almost, the line's gone up. That suggests that the intervention has been protective. I don't think myself that what's happened is that those stem cells have made new myelin or new nerves. What I think they've done is they've promoted the endogenous stem cells, or precursor cells, to do their job, wake up, lay down new myelin. So this is a proof of concept. I'm very excited about that.

So I just want to end with the theme I began on, which was regeneration and hope. So here I've asked John what his hopes are for the future.

John: I would hope that sometime in the future through the research that you people are doing, we can come up with a cure so that people like me can lead a normal life.

SC: I mean, that speaks volumes.

But I'd like to close by first of all thanking John -- thanking John for allowing me to share his insights and these clips with you all. But I'd also like to add to John and to others that my own view is, I'm hopeful for the future. I do believe that the disruptive technologies like stem cells that I've tried to explain to you do offer very real hope. And I do think that the day that we might be able to repair the damaged brain is sooner than we think. Thank you. (Applause)

本日この場をお借りして 脳損傷の治療の可能性について お話しできることを 大変うれしく思います この分野には特に情熱を感じ 私自身 神経科医として お話しする事は 重篤で治療法もないとされている 脳疾患の患者さんに 希望をもたらすと 確信しています

問題を見てみましょう ここで示すのは アルツハイマー病の人の脳と 健康な脳です アルツハイマー病の脳は明らかに 赤丸部分に萎縮 瘢痕などの 損傷が見られます そして 他の脳疾患 ― 多発性硬化症(MS) 運動ニューロン疾患 パーキンソン病 ハンチントン病等の画像は みな よく似ています これらの脳疾患が総合的に 人々の健康にとっての脅威となっており その数には実に圧倒されます 今日3千5百万人が いずれかの脳疾患にかかっていて 世界全体で その年間コストは 7千億ドルと なんと 世界GDPの1%を 越えているのですよ そして その状況は悪化しています ここに挙げた数字は 全て上昇していて 脳疾患は概して 加齢に関係する病気で 我々は長命になっているからです そこで我々が 考えなくてはならないのは 脳疾患が個人にもたらす 影響は破壊的なものなのに ― 社会的問題の規模も さることながら ― なぜ 効果的な治療が ないのでしょうか?

この事を考えるために まず脳の働きについて 速習コースを行います 言い換えると私が医大で 学んだ事を全てお教えします (笑) そんなに長くはかかりません よろしいですか?(笑) 脳は実にシンプルです 4種の細胞でできています そのうちの2種が ここにあります 神経細胞と 髄鞘化した 絶縁体の細胞 ― 乏突起膠細胞と呼ばれる細胞です 4つの細胞がうまく機能し 健康で調和している内は 電気信号のシンフォニーが 生み出され この電気信号こそが 我々の思考、感情 記憶、学習、動作、感覚などを支えます しかし 同様に4つの細胞の内の ― ひとつあるいは全てに不具合が 起きたり 死滅すると 脳は損傷を受け 配線が傷つき 通信が中断され 伝導の遅延が 起きてきます その結果 この損傷は 疾患の症状として現れます 死滅し始めた神経細胞が 例えば 運動神経の場合は 運動ニューロン疾患を 病むことになります

そこで実際の 運動ニューロン疾患患者に 何が起こるかをお話しします 私の患者でジョンといいます 先週クリニックで診察しました そこでジョンに最初に 運動ニューロン疾患 と診断された際の症状を 話してもらいました

ジョン: 2011年10月に 診断されました 主な問題は呼吸で 呼吸が困難になりました

SC: お気づきですか? ジョンは 呼吸困難がきっかけで 運動ニューロン疾患が 見つかったと言っています

さて 診断から18か月がたちました 今度は現在の苦境について 語ってもらいました

ジョン: 呼吸がさらに困難になり 腕や手足に力が入らなくなりました 基本的に車いすの生活です

SC: ジョンはほとんど 車いすでの生活を おくっていると言いました

この2つのクリップが示すのは この疾患がもたらす 衝撃的変化のみならず この病気の恐るべき 進行速度です たったの18か月で 健康な成人男性が 車いすと人工呼吸器に 頼るようになったのです ジョンはあなたの父親や 兄弟や友人だったかもしれません

運動神経が死滅すると このような事が起こります ミエリン細胞が死滅した場合は どうなるのでしょうか? 多発性硬化症(MS)を患います 左側のスキャンは 脳の様子を示します 損傷を受けた部分が 脳の接続状態マップに重ねてあり この箇所は 髄鞘脱落と呼ばれる 損傷を起こし 白くなっています

さて 皆さんこうお考えでしょう 「なんだ こいつは最初に 希望について話すと言ったのに 実際に話したことといえば 気の滅入るような話ばかり」 お話ししましたように 脳疾患は恐ろしい病気で 劇的変化をもたらし その患者数は上昇し コストは膨大で 最悪な事に ― 治療法はありません 希望はないのでしょうか?

いいえ 希望はあると 私は考えています これからお話しする MS患者の脳の部門には 希望があります なぜなら素晴らしい事に 脳は自己修復可能だ と示しているからです これでは十分ではない というだけです よって 2点を示したいと思います まず このMS患者の損傷の 別の白色部分についてです 赤丸で囲んである 淡青エリアが重要な所で 実は かつて白かったのです つまり損傷があったのに 修復されています 言っておきますが 医師の力に よるものではありません 医師の介入があったとしても 医師の功績ではありません 自発的な修復で 驚くべきことです これは幹細胞は 脳にも存在するからで そのおかげで新しい髄鞘 つまり新たな絶縁体が ダメージを受けた神経に 敷設されています この観察例が重要な理由は 2点あります まずは医大で学んだ 古い常識に反し ― 少なくとも私は 前世紀には 脳は自発的に 骨や肝臓のようには 再生しないと教わりましたが このように再生するからです ただ十分ではないだけです 2点目に重要な理由は 新しい療法に 明確な方向を示した事です つまり これをするには 難しい理論は 必要ない という事です ただ内からの自発的な修復を 促す方法を見つけ出しさえすれば いいのです

その事が分かっていながら 今まで申し上げたように 治療法が確立していないのは なぜでしょうか? 新薬開発の複雑さが 一部原因となっています 薬の開発は高額で リスクの大きな賭けだと 考えられています それが成功する確率は 約1万分の1です つまり1つの新薬の開発に なんとか こぎつけるまでに 約1万の薬を試験 する必要があるのです 15年の歳月をかけ 十億ドル以上もかけたとしても 新薬が見つかるとも限らないのです

こうなると重要なことは ゲームの規則を変えて この確率を大きく できないでしょうか? そうする為に 新薬の開発に妨げとなるのは 何でしょうか? その1つは新薬開発の 初期段階に見られる 動物を使ってのスクリーニングです アレクサンダー・ポープの言う様に “人間の正しい研究課題は人間です” ここで問題は疾患の研究に ヒト生体材料を使えないでしょうか? もちろん可能です 幹細胞を使用します ヒトの幹細胞を利用するのです ヒトの幹細胞は特別な存在ですが 2つの事が可能な シンプルな細胞でもあります 自己蘇生や増殖のみならず 特定の細胞 ― 骨、 肝臓そして 肝心な神経細胞に分化し また運動神経や ミエリン細胞にも分化します 挑戦は長く続き 幹細胞の紛れもない力を 神経細胞再生実現の為に 活用できるでしょうか? 神経細胞再生実現の為に 活用できるでしょうか?

今なら可能だと私は考えます この10~20年内で 重大な発見があったからです その発見の1つは ここエジンバラでなされました あの羊のセレブ ドリーの事です ドリーはエジンバラで誕生しました そしてドリーは 成体細胞から誕生した 哺乳類初のクローンでした しかし本日の議題にふさわしい とびきりの突破口は 2006年に発見されました 日本の科学者である ― 山中教授によるものです 山中教授が行った事は 素晴らしい科学的な料理法で 材料はたった4種でした たったの4種で どんな成体細胞でも 多能性幹細胞(iPS細胞)に 変えてしまうのです これは言いようもないほど大事なことです この事が意味するのは 特に患者さんにとってですが ― 疾患組織に合った 特注の細胞修復キットを 生成できるという事です 皮膚細胞をとり iPS細胞にし この細胞を疾患の健康な 細胞に作り替えて 研究や治療に利用するのです 当時の医大では ― 私と医大は もうおなじみのテーマですね? そんな考えは途方もない事でしたが 今や現実となっています 私はこれを再生、修復と希望への 第一歩だとみなしています

希望というと 学校を落第したかもしれない 人たちにも望みがあります これがジョン・ガードンの 通信簿だからです [科学者志望とは馬鹿げている] 当時相手にされなかった彼が 今から3カ月前に ノーベル医学賞を受賞するなんて 誰が想像したことでしょう

話を元に戻し 幹細胞 すなわちこの破壊的な新技術は 損傷した脳を修復すること つまり再生神経学に どのように使われるのでしょうか? 私は2種類の方法が あると考えています 21世紀の新薬発見の道具として また治療法の一環として この双方について少し お話ししていきたいと思います

ラボでの新薬の探索はしばしば こんな風に言われています 実にシンプルです 患者を1人選び 運動ニューロン疾患患者とします ― 皮膚のサンプルを取り 先ほどお話ししたように 再プログラムし 多能性を与え 生きた運動神経細胞を生成します こんなに無駄がないのは 多能性幹細胞だからこそです ここで重要な事は その振る舞いを 健康な同種の細胞 ― 理想的には 発症していない血縁者の細胞と 比較できる事です こうすれば遺伝性変異を 同定できます

これが我々が行った事です この仕事のコラボレーターは 英国のC.ショウ 米国のS.フィンクバイナーと T.マニアティスです ご覧いただいているのは 実に素晴らしい 運動ニューロン疾患患者からの 成長中の運動神経です 遺伝によって 受け継がれたフォームです 本当に 10年前は想像できなかった事です 成長のプロセスを別として 細胞を蛍光を発するように 作り替える事も可能ですが ― ここで重要なのは 個々の状態を追跡し 損傷した運動神経細胞と 健康な運動神経細胞の 比較ができることです こうして並べてみると 赤い線で示してある 病んだ神経細胞の死亡率は 健康なものよりも2.5倍 高いことにお気づきでしょう ここで重要な点は これは新薬開発にとって 素晴らしい分析指標になります というのも 私たちが薬に求めるものは ― こういうデータは 高速の自動スクリーニングシステムで処理できますが ― 薬に望むことは ただ1つ 赤い線が青い線に近づくような 薬であってほしいという事です そんな薬があれば 有望な新薬候補として 直ちに治験をすることで 先ほどお話しした 動物利用によって起きる 新薬開発上の弊害を回避し 開発できるでしょう これが思うようになれば 素晴らしいことです

ここで幹細胞を使って 直接 損傷を修復する方法に 戻りたいと思います 前述のように 2通りの方法がありますが お互い相いれないもの ではありません 最初の件は長期的な視点で見ると 最大の成果をもたらす方法ですが 今のところは実用化されるとは 考えられていません 先ほどお話ししたように 既に脳内にある幹細胞に 焦点を置くべきです 我々の脳は病気を持っていても 幹細胞があります だから何らかの方法で 既に脳にある幹細胞の働きを 促進し 活性化して 適切に損傷に対応させて 修復したいのです 将来いずれは実際に そういうふうに働く薬が 開発されるでしょう

もう1つは直接細胞に 幹細胞を送り込む方法で 脳内の死滅あるいは失われた細胞を 入れ替えるために 幹細胞を移植します 実験についてお話ししましょう これが最近完了した臨床試験で UCLの同僚たち 主にデービィッド・ミラーと 一緒に行いました この研究はシンプルです MS患者を対象としました 課題は単純です 骨髄の幹細胞は神経を 保護するだろうか? そこで我々が行ったのは 骨髄から幹細胞をとりだして その幹細胞をラボで増殖し それを静脈に注入して戻すことです とても簡単に聞こえるでしょうが 実は多くの人の5年間が必要でした あらゆる課題が目前に現れ 5年間で私の白髪は増えました 考え方は基本的にシンプルです 幹細胞を静脈に戻しましたね? 成功の可否を見極めるために 我々は結果の評価として 視神経を測定しました これはMSの評価には便利なのです なぜなら悲しいことにMS患者は 失明、視力の低下といった 視覚に問題が生じるからです デービィッドの撮影した画像から 視神経の大きさを測定します 3回 ― 12カ月、6カ月 注入の前です ― 緩やかに下降する赤い線から 視神経が縮んでいることが 分かります 神経は死んでいくのですから 納得がいきます 幹細胞の注入後 測定を2回繰り返します ― 3カ月、6カ月 ― 驚いたことに 線は上昇していきます 介入治療に保護効果があったことを 示すものです 私自身は幹細胞が 新たに髄鞘や 神経を作ったとは思いません 幹細胞が行った事は 内生する幹細胞つまり先駆細胞に 仕事をさせ 新たな髄鞘を敷設した と私は考えています まずは概念を示すことができました 非常に興奮を覚えます

そこで最初に私が提示したテーマ 再生と希望で 締めくくりたいと思います ジョンに将来の望みを 聞いてみました

ジョン: 私の望みは 将来いつか ― 皆さんが行っている研究の結果 治療法がみつかり 私のような人々が普通の生活を 送れるようになる事です

SC: 多くを語っていますね

まず ジョンに感謝を したいと思います 洞察とビデオを 共有してくれたことに お礼を言いたいと思います ジョンや皆に 一言付け加えさせて下さい 私は未来に希望を持っています ご説明してきたような 幹細胞のような 破壊的技術革新が 現実的な希望をもたらすと 信じています 傷ついた脳を修復できる日は 我々の予想よりも 早くやってくると思います ありがとうございます (拍手)

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品詞分類

  • 主語
  • 動詞
  • 助動詞
  • 準動詞
  • 関係詞等

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