TED日本語 - デイビッド・アンダーソン: あなたの脳はただの化学物質の袋ではない


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TED日本語 - デイビッド・アンダーソン: あなたの脳はただの化学物質の袋ではない

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Your brain is more than a bag of chemicals


David Anderson






So raise your hand if you know someone in your immediate family or circle of friends who suffers from some form of mental illness. Yeah. I thought so. Not surprised.

And raise your hand if you think that basic research on fruit flies has anything to do with understanding mental illness in humans. Yeah. I thought so. I'm also not surprised. I can see I've got my work cut out for me here.

As we heard from Dr. Insel this morning, psychiatric disorders like autism, depression and schizophrenia take a terrible toll on human suffering. We know much less about their treatment and the understanding of their basic mechanisms than we do about diseases of the body. Think about it: In 2013, the second decade of the millennium, if you're concerned about a cancer diagnosis and you go to your doctor, you get bone scans, biopsies and blood tests. In 2013, if you're concerned about a depression diagnosis, you go to your doctor, and what do you get? A questionnaire. Now, part of the reason for this is that we have an oversimplified and increasingly outmoded view of the biological basis of psychiatric disorders. We tend to view them -- and the popular press aids and abets this view -- as chemical imbalances in the brain, as if the brain were some kind of bag of chemical soup full of dopamine, serotonin and norepinephrine. This view is conditioned by the fact that many of the drugs that are prescribed to treat these disorders, like Prozac, act by globally changing brain chemistry, as if the brain were indeed a bag of chemical soup. But that can't be the answer, because these drugs actually don't work all that well. A lot of people won't take them, or stop taking them, because of their unpleasant side effects. These drugs have so many side effects because using them to treat a complex psychiatric disorder is a bit like trying to change your engine oil by opening a can and pouring it all over the engine block. Some of it will dribble into the right place, but a lot of it will do more harm than good.

Now, an emerging view that you also heard about from Dr. Insel this morning, is that psychiatric disorders are actually disturbances of neural circuits that mediate emotion, mood and affect. When we think about cognition, we analogize the brain to a computer. That's no problem. Well it turns out that the computer analogy is just as valid for emotion. It's just that we don't tend to think about it that way. But we know much less about the circuit basis of psychiatric disorders because of the overwhelming dominance of this chemical imbalance hypothesis.

Now, it's not that chemicals are not important in psychiatric disorders. It's just that they don't bathe the brain like soup. Rather, they're released in very specific locations and they act on specific synapses to change the flow of information in the brain. So if we ever really want to understand the biological basis of psychiatric disorders, we need to pinpoint these locations in the brain where these chemicals act. Otherwise, we're going to keep pouring oil all over our mental engines and suffering the consequences.

Now to begin to overcome our ignorance of the role of brain chemistry in brain circuitry, it's helpful to work on what we biologists call "model organisms," animals like fruit flies and laboratory mice, in which we can apply powerful genetic techniques to molecularly identify and pinpoint specific classes of neurons, as you heard about in Allan Jones's talk this morning. Moreover, once we can do that, we can actually activate specific neurons or we can destroy or inhibit the activity of those neurons. So if we inhibit a particular type of neuron, and we find that a behavior is blocked, we can conclude that those neurons are necessary for that behavior. On the other hand, if we activate a group of neurons and we find that that produces the behavior, we can conclude that those neurons are sufficient for the behavior. So in this way, by doing this kind of test, we can draw cause and effect relationships between the activity of specific neurons in particular circuits and particular behaviors, something that is extremely difficult, if not impossible, to do right now in humans.

But can an organism like a fruit fly, which is -- it's a great model organism because it's got a small brain, it's capable of complex and sophisticated behaviors, it breeds quickly, and it's cheap. But can an organism like this teach us anything about emotion-like states? Do these organisms even have emotion-like states, or are they just little digital robots?

Charles Darwin believed that insects have emotion and express them in their behaviors, as he wrote in his 1872 monograph on the expression of the emotions in man and animals. And my eponymous colleague, Seymour Benzer, believed it as well. Seymour is the man that introduced the use of drosophila here at CalTech in the '60s as a model organism to study the connection between genes and behavior. Seymour recruited me to CalTech in the late 1980s. He was my Jedi and my rabbi while he was here, and Seymour taught me both to love flies and also to play with science.

So how do we ask this question? It's one thing to believe that flies have emotion-like states, but how do we actually find out whether that's true or not? Now, in humans we often infer emotional states, as you'll hear later today, from facial expressions. However, it's a little difficult to do that in fruit flies. (Laughter) It's kind of like landing on Mars and looking out the window of your spaceship at all the little green men who are surrounding it and trying to figure out, "How do I find out if they have emotions or not?" What can we do? It's not so easy.

Well,one of the ways that we can start is to try to come up with some general characteristics or properties of emotion-like states such as arousal, and see if we can identify any fly behaviors that might exhibit some of those properties. So three important ones that I can think of are persistence, gradations in intensity, and valence. Persistence means long-lasting. We all know that the stimulus that triggers an emotion causes that emotion to last long after the stimulus is gone. Gradations of intensity means what it sounds like. You can dial up the intensity or dial down the intensity of an emotion. If you're a little bit unhappy, the corners of your mouth turn down and you sniffle, and if you're very unhappy, tears pour down your face and you might sob. Valence means good or bad, positive or negative.

So we decided to see if flies could be provoked into showing the kind of behavior that you see by the proverbial wasp at the picnic table, you know, the one that keeps coming back to your hamburger the more vigorously you try to swat it away, and it seems to keep getting irritated. So we built a device, which we call a puff-o-mat, in which we could deliver little brief air puffs to fruit flies in these plastic tubes in our laboratory bench and blow them away. And what we found is that if we gave these flies in the puff-o-mat several puffs in a row, they became somewhat hyperactive and continued to run around for some time after the air puffs actually stopped and took a while to calm down. So we quantified this behavior using custom locomotor tracking software developed with my collaborator Pietro Perona, who's in the electrical engineering division here at CalTech. And what this quantification showed us is that, upon experiencing a train of these air puffs, the flies appear to enter a kind of state of hyperactivity which is persistent, long-lasting, and also appears to be graded. More puffs, or more intense puffs, make the state last for a longer period of time.

So now we wanted to try to understand something about what controls the duration of this state. So we decided to use our puff-o-mat and our automated tracking software to screen through hundreds of lines of mutant fruit flies to see if we could find any that showed abnormal responses to the air puffs. And this is one of the great things about fruit flies. There are repositories where you can just pick up the phone and order hundreds of vials of flies of different mutants and screen them in your assay and then find out what gene is affected in the mutation. So doing the screen, we discovered one mutant that took much longer than normal to calm down after the air puffs, and when we examined the gene that was affected in this mutation, it turned out to encode a dopamine receptor. That's right -- flies, like people, have dopamine, and it acts on their brains and on their synapses through the same dopamine receptor molecules that you and I have. Dopamine plays a number of important functions in the brain, including in attention, arousal, reward, and disorders of the dopamine system have been linked to a number of mental disorders including drug abuse, Parkinson's disease, and ADHD.

Now, in genetics, it's a little counterintuitive. We tend to infer the normal function of something by what doesn't happen when we take it away, by the opposite of what we see when we take it away. So when we take away the dopamine receptor and the flies take longer to calm down, from that we infer that the normal function of this receptor and dopamine is to cause the flies to calm down faster after the puff. And that's a bit reminiscent of ADHD, which has been linked to disorders of the dopamine system in humans. Indeed, if we increase the levels of dopamine in normal flies by feeding them cocaine after getting the appropriate DEA license - oh my God -- (Laughter) - we find indeed that these cocaine-fed flies calm down faster than normal flies do, and that's also reminiscent of ADHD, which is often treated with drugs like Ritalin that act similarly to cocaine. So slowly I began to realize that what started out as a rather playful attempt to try to annoy fruit flies might actually have some relevance to a human psychiatric disorder.

Now, how far does this analogy go? As many of you know, individuals afflicted with ADHD also have learning disabilities. Is that true of our dopamine receptor mutant flies? Remarkably, the answer is yes. As Seymour showed back in the 1970s, flies, like songbirds, as you just heard, are capable of learning. You can train a fly to avoid an odor, shown here in blue, if you pair that odor with a shock. Then when you give those trained flies the chance to choose between a tube with the shock-paired odor and another odor, it avoids the tube containing the blue odor that was paired with shock. Well, if you do this test on dopamine receptor mutant flies, they don't learn. Their learning score is zero. They flunk out of CalTech.

So that means that these flies have two abnormalities, or phenotypes, as we geneticists call them, that one finds in ADHD: hyperactivity and learning disability. Now what's the causal relationship, if anything, between these phenotypes? In ADHD, it's often assumed that the hyperactivity causes the learning disability. The kids can't sit still long enough to focus, so they don't learn. But it could equally be the case that it's the learning disabilities that cause the hyperactivity. Because the kids can't learn, they look for other things to distract their attention. And a final possibility is that there's no relationship at all between learning disabilities and hyperactivity, but that they are caused by a common underlying mechanism in ADHD.

Now people have been wondering about this for a long time in humans, but in flies we can actually test this. And the way that we do this is to delve deeply into the mind of the fly and begin to untangle its circuitry using genetics. We take our dopamine receptor mutant flies and we genetically restore, or cure, the dopamine receptor by putting a good copy of the dopamine receptor gene back into the fly brain. But in each fly, we put it back only into certain neurons and not in others, and then we test each of these flies for their ability to learn and for hyperactivity.

Remarkably, we find we can completely dissociate these two abnormalities. If we put a good copy of the dopamine receptor back in this elliptical structure called the central complex, the flies are no longer hyperactive, but they still can't learn. On the other hand, if we put the receptor back in a different structure called the mushroom body, the learning deficit is rescued, the flies learn well, but they're still hyperactive. What that tells us is that dopamine is not bathing the brain of these flies like soup. Rather, it's acting to control two different functions on two different circuits, so the reason there are two things wrong with our dopamine receptor flies is that the same receptor is controlling two different functions in two different regions of the brain. Whether the same thing is true in ADHD in humans we don't know, but these kinds of results should at least cause us to consider that possibility.

So these results make me and my colleagues more convinced than ever that the brain is not a bag of chemical soup, and it's a mistake to try to treat complex psychiatric disorders just by changing the flavor of the soup. What we need to do is to use our ingenuity and our scientific knowledge to try to design a new generation of treatments that are targeted to specific neurons and specific regions of the brain that are affected in particular psychiatric disorders. If we can do that, we may be able to cure these disorders without the unpleasant side effects, putting the oil back in our mental engines, just where it's needed. Thank you very much.

自分の家族や友達の中の誰かが 何らかの精神病に苦しんでいるという人は 手を上げてみてください ええ そうでしょうそうだと思いました

それでは ショウジョウバエの基礎研究が 人間の心の病を理解するのに 役立つと思う人はどれくらいいますか? ええ そうでしょうね驚いてませんよ どうやら仕事がありそうですね

今朝 インゼル博士の話にもあったように 自閉症、うつ病、統合失調症などの精神疾患をもつ方は 大変な苦しみを抱えています 心の病気についてその治療法や 基本的なメカニズムについて我々は ほとんど知りません 体の病気ならわかるのに 考えてみてください今世紀も10年以上経った 2013 年の今 もしあなたが がん検診を受けようかと考えた場合 あなたは医者に行きレントゲンを撮り 生検と血液検査を行いますね 同じく2013年うつ病かなと心配になったら 医者に行ってどんな検査を受けますか? 問診のみです さて この理由の一つは 精神疾患の生物学的根拠に対する 我々の見方が 単純化し ますます時代遅れになっているからです よくある考えで 大衆紙などがそそのかすのが これらの病気は 脳内の化学物質の不均衡が原因で まるで脳がドーパミン、セロトニンノルエピネフリンがつまった 化学物質の袋のようだといいます これは精神疾患患者に対し 非常に多くの薬物が処方されるからです プロザック等の坑うつ剤は あたかも本当に脳が化学物質の袋であるかのように 脳全体の化学成分を変化させます しかしそれは答えではありません 実際に これらの薬がうまく効くとは限らないからです 多くの人が薬を飲もうとしないまたは途中で服用を中止します 不快な副作用があるからです これらの薬には非常に多くの副作用があります このような薬を使用して複雑な精神障害を治療するということは オイル交換をするのに オイルの缶を開け エンジン全体に注ぐようなものです ある程度は正しい場所にかかりますが それ以外の多くには害をもたらすのです

これについて新しい考え方があります 今朝インゼル博士の発表でみなさんも聞いたように 精神障害というのは実際には 感情、気分、情緒を仲介する神経回路の 阻害によって起こります 知的活動について考えるとき 我々は 脳をコンピューターに例えます ということは感情も同様に コンピューターに例えられるということになります 通常 そのように考えないだけです しかし 精神疾患における基礎回路について 我々はあまり知りません なぜなら 化学物質の不均衡が原因だという仮説が 圧倒的な優位性を持っているからです

化学物質が精神疾患において 重要でないというわけではありません ただ 化学物質がスープのように脳全体を浸しているのとは違います むしろ ある特定の場所に放出されて 特定のシナプスに働きかけ 脳における情報の流れを変更しているのです 私たちが精神疾患の生物学的基礎を 本当に理解したいのであれば 脳内でその化学物質が働きかける場所を 特定する必要があります さもないと 心のエンジン全体に私たちはオイルを注ぎ続け その影響に苦しみ続けることになります

脳回路内の化学物質の役割に対する 我々の無知を克服するには 「モデル生物」と呼ばれるものが 大変役に立ちます ショウジョウバエや実験マウスのような動物には 強力な遺伝子技術を適用することで 分子レベルで特定の種類のニューロンの場所を 識別 特定することができます 今朝のアラン・ジョーンズの話でもありました それが出来るようになると 特定のニューロンを活性化させることができ もしくは ニューロンの活動を破壊したり阻害することもできます もし 特定の種類のニューロンを抑制し ある行動がブロックされているのがわかれば そのニューロンが その行動に必要不可欠であると結論付けられます 一方 もしニューロン群を活性化し 行動が引き起こされていれば そのニューロン群が その行動に必要十分であると結論付けられます このようなテストを行うことによって 特定の回路にある特定のニューロン活動と 特定の行動との間に 因果関係を導くことができます これをすぐに人間の体で実験することは 不可能ではないですが非常に困難です

しかし ショウジョウバエ等の生物というのは― モデル生物としてはすごいですよ 小さな脳を持ち 複雑で洗練された行動もでき すぐに繁殖でき安価です しかし このような生物というのは 感情のような状態を私たちに訴えることができるのでしょうか そもそも彼らには感情があるのでしょうか それとも単なるロボットなのでしょうか

チャールズ・ダーウィンは昆虫にも感情があり それを行動で表現できると1872年発表の 人間と動物の感情表現に関する論文の中で記述しています 私の尊敬する同僚シーモア・ベンザーもそう信じていました シーモアはモデル生物としてショウジョウバエの使用を導入し 60年代 ここカリフォルニア工科大学で 遺伝子と行動の関係を研究しました 私は1980年代後半にシーモアに雇われてカリフォルニア工科大学に在籍しました 私にとって彼はジェダイでありラビ(ユダヤ教指導者)でした そしてシーモアは私にショウジョウバエを愛し また科学を楽しむことを教えてくれました

さあ この質問はどうやってすればいいでしょうか まずハエに感情のような状態があると信じた上で しかし それが正しいかどうかどのように見分ければいいのでしょうか 私たち人間は 今日この後お伝えしますが感情を顔の表情から読みとります しかし ショウジョウバエとなると少し難しいです (笑) まるで火星に着陸して 宇宙船の窓の外を見て 宇宙船を取り囲んでいる小さな緑色の人たちを見ながら 「彼らに感情があるかないかを― ―どうすれば調べられるだろうか」と考えるようなものです 何ができるかそれはそう簡単ではありません

我々ができる方法の1 つは 感情に似た状態例えば覚醒などの 一般的な特性や特徴を見つけ出すことです これらの状態を表現しているかもしれないハエの行動を 特定できるかどうかを見ます 重要なのは3点です 永続性や強さの度合いそして誘発性です 永続性とは長期的な継続行動のことです ご存知の通り感情は一度引き起こされると その原因がなくなったあとも長く続きます 強さの度合いとは言葉通りの意味です 人は感情の度合いを強めたり 弱めたりできます 少し悲しいとき人は口角を下げ 鼻をすすります とても悲しいときは涙が頬をつたい むせび泣いたりするかもしれません 誘発性は 快か不快か引かれるか回避か

そこでハエが誘発されて感情を表現するような行動を 取ることができるのか検証してみることにしました 例えばピクニックでおなじみですが ハチがハンバーガーに寄ってきて 追い払おうとすればするほど何度も帰ってきて イライラしているよう見えるそんな行動です 我々はある装置を作りパフ・オ・マットと名づけました 研究室の実験台にあるこのプラスチック管から 息を吹き込んで 風をショウジョウバエに届け そして吹き飛ばすのです この実験を行った結果 パフ・オ・マットにいるハエに何回か息を吹き込むと 彼らは非常に活発になり 吹き込みを停止した後もしばらくは飛び回り続け 落ち着くのにしばらく時間がかかりました そこで我々はこの行動を定量化するため 協力者ピエトロ・ペローナに開発してもらった 運動追跡ソフトウェアを使用しました 彼はここカリフォルニア工科大学で電気工学部に所属しています この測量の結果 これらの連続した風を経験することで ハエは一種の活動過多状態になり それは永続的 長期的に続き また程度が段階的であることが分かりました より多くの風 またはより強い風を送ると より長い期間この状態が続きます

そこで何がこの状態の期間を 制御しているのか調べたくなりました そこで このパフ・オ・マットと 自動追跡ソフトウェアを使って 何百匹ものショウジョウバエの突然変異体をスクリーニングし 風に対して異常な反応を示すものがいるかどうかを調べることにしました ここがショウジョウバエの素晴らしい所の一つですが 貯蔵庫があり電話一本で簡単に 何百本もの 異なる変異体の試用びんをオーダーでき それらをスクリーニング 分析して どの遺伝子が突然変異の影響を受けるのか見つけ出せます スクリーニングをしていると1 つの突然変異体が 風を送った後落ち着くまでに 通常よりも時間がかかることがわかり さらに 突然変異の影響を受けた遺伝子を検査した結果 ドーパミン受容体をコードする遺伝子であることがわかりました そうです ハエは人と同様にドーパミンを持ち 同じドーパミン受容体分子を通して 脳とシナプスに働きかけるのです 私やあなた方と同じように ドーパミンは脳で多くの重要な機能を持っています 注意、覚醒、報酬などです ドーパミン系の疾患は 多くの精神障害に関係しています 薬物乱用 パーキンソン病やADHDなどです

遺伝学では少し直感に反します 我々はある物質の通常の役割を調べるのに その物質を取り除いたとき何が「起こらないか」で結論付けます 取り除いて何が「起こるか」は普通見ません ドーパミン受容体を取り除くと ハエを落ち着かせるのに時間がかかる場合 受容体とドーパミンの通常の役割が より早くハエを落ち着かせることだと我々は推測するのです ADHD のことを少し連想させますが 人間のドーパミン系の疾患と関係しています もし通常のハエにコカインを与えて ドーパミンのレベルを上げると 適切な麻薬取り締まり局のライセンスを取得してからですが 大変です (笑) 実際 コカインを与えたハエは 通常のハエよりも速く落ち着いて これはまた ADHD のようですが しばしばリタリンのような薬を処方されます コカインと同じような役割を果たすからです 私は徐々に気付き始めました 遊びのような感覚で始めたハエを怒らせるという試みが 実は ヒトの精神疾患に関係があるかもしれないのです

では どこまでこの類推が当てはまるのでしょう 多くの方がご存知の通りADHDに悩まされる方は 学習障害も持ち合わせています これはドーパミン受容体に変異を持つハエにも同様のことが言えるのでしょうか 驚くことに答えはイエスです シーモアが1970年代に発表したように ハエは 鳴き鳥同様 学習能力があります ここに青い香水ありますがこの匂いと同時にショックを与えれば ハエにその匂いを避けるように刷り込むことができます その刷り込みをしたハエに ショック有の匂いと別の匂いの入った管を選ばせると ショック有の青い香水が入った管を避けるのです これをドーパミン受容体に変異のあるハエに行うと 彼らは学びません学習スコアはゼロです カリフォルニア工科大学からは落第します

よって このタイプのハエは二つの障害を持っていることになります 我々遺伝子学者は表現型と呼んでいますが ADHDに見られる多動性障害と学習障害です では この二つの表現型に関係性があるとすればそれはなんでしょうか ADHDではよく多動性障害が 学習障害を引き起こすと考えられています 長い間じっと座っていられないため集中して学習ができないのです しかし 学習障害が多動性障害を引き起こすということも 同様に起こり得るのです 学習ができないため 他のものに目が行き注意がそれてしまうのです そして最後に残る可能性は学習障害と多動性障害には 全く相関性はなく 共通のADHDのメカニズムによって起こるということです

この事は長い間謎のままでしたが ヒトでなくハエでなら実際に実験できます 方法としては 遺伝学を使いハエの心を探求し その神経回路を解き明かします 異常なドーパミン受容体を持つハエを用いて 正常なドーパミン受容体遺伝子のコピーをハエの脳に戻すことで ドーパミン受容体を遺伝子学的に再構築 または修復をします ただし ハエのある特定のニューロンのみに戻し それぞれのハエにおける学習障害と多動性障害について テストをします

驚くことに これら二つの異常は全くの別物であることがわかりました この楕円形の構造をした中央複合体と呼ばれるものに 正常なドーパミン受容体のコピーを戻すと ハエに多動性障害はなくなりますが学習障害がまだあります 一方で キノコ体と呼ばれる別の組織に 受容体を戻すと 学習能力が回復しハエはよく学ぶようになりますが 多動性は消えません ここからわかることはハエの脳内を ドーパミンがスープのように浸しているのではないということです むしろ それは二つの異なる回路で 異なる機能をコントロールしているのです だからドーパミン受容体異常のハエに二つの障害が起こるのは 同じ受容体が二つの機能を脳内の二つの別領域で コントロールしているからです 同じことがヒトのADHDにも言えるのか それはわかりませんしかしこれらの結果は その可能性を考えさせるきっかけにはなります

この結果によって 我々はより確信を持ってこう言えます 「脳は化学物質の袋ではなく ― ただやみくもにスープの味を変えるだけで ― 複雑な精神疾患を治そうとすることは間違っている」と 我々は創意工夫と科学的知識を持って 治療の新しい時代をデザインしなければいけません 特定の精神疾患に影響される特定のニューロンと特定の脳領域を 対象にできることが重要です もしそれができたなら 不快な副作用もなく 心のエンジンの必要なところにだけオイルをさし これらの疾患を治療できるかもしれませんありがとうございました

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