TED日本語 - ラス・オルトマン: 薬を併用したときに何が起きるか?

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TED日本語 - ラス・オルトマン: 薬を併用したときに何が起きるか?

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薬を併用したときに何が起きるか?
What really happens when you mix medications?
ラス・オルトマン
Russ Altman

内容

2つの薬を別々の理由で飲んでいるのなら、1つ怖いことをお教えしましょう。薬の相互作用は研究が極めて難しいため、医者は薬を組み合わせたとき何が起こるかすっかり理解しているわけではないということです。ラス・オルトマンがこの大変刺激的かつ分かりやすい講演で聞かせてくれるのは、薬の予期せぬ相互作用を見つけるために、ちょっと意外な方法 ― 検索語を使うという話です。

Script

So you go to the doctor and get some tests. The doctor determines that you have high cholesterol and you would benefit from medication to treat it. So you get a pillbox. You have some confidence, your physician has some confidence that this is going to work. The company that invented it did a lot of studies, submitted it to the FDA. They studied it very carefully, skeptically, they approved it. They have a rough idea of how it works, they have a rough idea of what the side effects are. It should be OK. You have a little more of a conversation with your physician and the physician is a little worried because you've been blue, haven't felt like yourself, you haven't been able to enjoy things in life quite as much as you usually do. Your physician says, "You know, I think you have some depression. I'm going to have to give you another pill."

So now we're talking about two medications. This pill also -- millions of people have taken it, the company did studies, the FDA looked at it -- all good. Think things should go OK. Think things should go OK. Well, wait a minute. How much have we studied these two together?

Well, it's very hard to do that. In fact, it's not traditionally done. We totally depend on what we call "post-marketing surveillance," after the drugs hit the market. How can we figure out if bad things are happening between two medications? Three? Five? Seven? Ask your favorite person who has several diagnoses how many medications they're on.

Why do I care about this problem? I care about it deeply. I'm an informatics and data science guy and really, in my opinion, the only hope -- only hope -- to understand these interactions is to leverage lots of different sources of data in order to figure out when drugs can be used together safely and when it's not so safe.

So let me tell you a data science story. And it begins with my student Nick. Let's call him "Nick," because that's his name.

(Laughter)

Nick was a young student. I said, "You know, Nick, we have to understand how drugs work and how they work together and how they work separately, and we don't have a great understanding. But the FDA has made available an amazing database. It's a database of adverse events. They literally put on the web -- publicly available, you could all download it right now -- hundreds of thousands of adverse event reports from patients, doctors, companies, pharmacists. And these reports are pretty simple: it has all the diseases that the patient has, all the drugs that they're on, and all the adverse events, or side effects, that they experience. It is not all of the adverse events that are occurring in America today, but it's hundreds and hundreds of thousands of drugs.

So I said to Nick, "Let's think about glucose. Glucose is very important, and we know it's involved with diabetes. Let's see if we can understand glucose response. I sent Nick off. Nick came back.

"Russ," he said, "I've created a classifier that can look at the side effects of a drug based on looking at this database, and can tell you whether that drug is likely to change glucose or not."

He did it. It was very simple, in a way. He took all the drugs that were known to change glucose and a bunch of drugs that don't change glucose, and said, "What's the difference in their side effects? Differences in fatigue? In appetite? In urination habits?" All those things conspired to give him a really good predictor. He said, "Russ, I can predict with 93 percent accuracy when a drug will change glucose."

I said, "Nick, that's great." He's a young student, you have to build his confidence. "But Nick, there's a problem. It's that every physician in the world knows all the drugs that change glucose, because it's core to our practice. So it's great, good job, but not really that interesting, definitely not publishable."

(Laughter)

He said, "I know, Russ. I thought you might say that." Nick is smart. "I thought you might say that, so I did one other experiment. I looked at people in this database who were on two drugs, and I looked for signals similar, glucose-changing signals, for people taking two drugs, where each drug alone did not change glucose, but together I saw a strong signal."

And I said, "Oh! You're clever. Good idea. Show me the list." And there's a bunch of drugs, not very exciting. But what caught my eye was, on the list there were two drugs: paroxetine, or Paxil, an antidepressant; and pravastatin, or Pravachol, a cholesterol medication.

And I said, "Huh. There are millions of Americans on those two drugs." In fact, we learned later,15 million Americans on paroxetine at the time,15 million on pravastatin, and a million, we estimated, on both. So that's a million people who might be having some problems with their glucose if this machine-learning mumbo jumbo that he did in the FDA database actually holds up. But I said, "It's still not publishable, because I love what you did with the mumbo jumbo, with the machine learning, but it's not really standard-of-proof evidence that we have." So we have to do something else. Let's go into the Stanford electronic medical record. We have a copy of it that's OK for research, we removed identifying information. And I said, "Let's see if people on these two drugs have problems with their glucose."

Now there are thousands and thousands of people in the Stanford medical records that take paroxetine and pravastatin. But we needed special patients. We needed patients who were on one of them and had a glucose measurement, then got the second one and had another glucose measurement, all within a reasonable period of time -- something like two months. And when we did that, we found 10 patients. However,eight out of the 10 had a bump in their glucose when they got the second P -- we call this P and P -- when they got the second P. Either one could be first, the second one comes up, glucose went up 20 milligrams per deciliter. Just as a reminder, you walk around normally, if you're not diabetic, with a glucose of around 90. And if it gets up to 120,125, your doctor begins to think about a potential diagnosis of diabetes. So a 20 bump -- pretty significant.

I said, "Nick, this is very cool. But, I'm sorry, we still don't have a paper, because this is 10 patients and -- give me a break -- it's not enough patients."

So we said, what can we do? And we said, let's call our friends at Harvard and Vanderbilt, who also -- Harvard in Boston, Vanderbilt in Nashville, who also have electronic medical records similar to ours. Let's see if they can find similar patients with the one P, the other P, the glucose measurements in that range that we need.

God bless them, Vanderbilt in one week found 40 such patients, same trend. Harvard found 100 patients, same trend. So at the end, we had 150 patients from three diverse medical centers that were telling us that patients getting these two drugs were having their glucose bump somewhat significantly.

More interestingly, we had left out diabetics, because diabetics already have messed up glucose. When we looked at the glucose of diabetics, it was going up 60 milligrams per deciliter, not just 20. This was a big deal, and we said, "We've got to publish this." We submitted the paper. It was all data evidence, data from the FDA, data from Stanford, data from Vanderbilt, data from Harvard. We had not done a single real experiment.

But we were nervous. So Nick, while the paper was in review, went to the lab. We found somebody who knew about lab stuff. I don't do that. I take care of patients, but I don't do pipettes. They taught us how to feed mice drugs. We took mice and we gave them one P, paroxetine. We gave some other mice pravastatin. And we gave a third group of mice both of them. And lo and behold, glucose went up 20 to 60 milligrams per deciliter in the mice.

So the paper was accepted based on the informatics evidence alone, but we added a little note at the end, saying, oh by the way, if you give these to mice, it goes up.

That was great, and the story could have ended there. But I still have six and a half minutes.

(Laughter)

So we were sitting around thinking about all of this, and I don't remember who thought of it, but somebody said, "I wonder if patients who are taking these two drugs are noticing side effects of hyperglycemia. They could and they should. How would we ever determine that?"

We said, well, what do you do? You're taking a medication,one new medication or two, and you get a funny feeling. What do you do? You go to Google and type in the two drugs you're taking or the one drug you're taking, and you type in "side effects." What are you experiencing? So we said OK, let's ask Google if they will share their search logs with us, so that we can look at the search logs and see if patients are doing these kinds of searches. Google, I am sorry to say, denied our request. So I was bummed. I was at a dinner with a colleague who works at Microsoft Research and I said, "We wanted to do this study, Google said no, it's kind of a bummer." He said, "Well, we have the Bing searches."

(Laughter)

Yeah. That's great. Now I felt like I was --

(Laughter)

I felt like I was talking to Nick again. He works for one of the largest companies in the world, and I'm already trying to make him feel better. But he said, "No, Russ -- you might not understand. We not only have Bing searches, but if you use Internet Explorer to do searches at Google, Yahoo, Bing, any ... Then, for 18 months, we keep that data for research purposes only." I said, "Now you're talking!" This was Eric Horvitz, my friend at Microsoft.

So we did a study where we defined 50 words that a regular person might type in if they're having hyperglycemia, like "fatigue," "loss of appetite," "urinating a lot," "peeing a lot" -- forgive me, but that's one of the things you might type in. So we had 50 phrases that we called the "diabetes words." And we did first a baseline. And it turns out that about .5 to one percent of all searches on the Internet involve one of those words. So that's our baseline rate. If people type in "paroxetine" or "Paxil" -- those are synonyms -- and one of those words, the rate goes up to about two percent of diabetes-type words, if you already know that there's that "paroxetine" word. If it's "pravastatin," the rate goes up to about three percent from the baseline. If both "paroxetine" and "pravastatin" are present in the query, it goes up to 10 percent, a huge three- to four-fold increase in those searches with the two drugs that we were interested in, and diabetes-type words or hyperglycemia-type words.

We published this, and it got some attention. The reason it deserves attention is that patients are telling us their side effects indirectly through their searches. We brought this to the attention of the FDA. They were interested. They have set up social media surveillance programs to collaborate with Microsoft, which had a nice infrastructure for doing this, and others, to look at Twitter feeds, to look at Facebook feeds, to look at search logs, to try to see early signs that drugs, either individually or together, are causing problems.

What do I take from this? Why tell this story? Well, first of all, we have now the promise of big data and medium-sized data to help us understand drug interactions and really, fundamentally, drug actions. How do drugs work? This will create and has created a new ecosystem for understanding how drugs work and to optimize their use. Nick went on; he's a professor at Columbia now. He did this in his PhD for hundreds of pairs of drugs. He found several very important interactions, and so we replicated this and we showed that this is a way that really works for finding drug-drug interactions.

However, there's a couple of things. We don't just use pairs of drugs at a time. As I said before, there are patients on three,five,seven,nine drugs. Have they been studied with respect to their nine-way interaction? Yes, we can do pair-wise, A and B, A and C, A and D, but what about A, B, C, D, E, F, G all together, being taken by the same patient, perhaps interacting with each other in ways that either makes them more effective or less effective or causes side effects that are unexpected? We really have no idea. It's a blue sky, open field for us to use data to try to understand the interaction of drugs.

Two more lessons: I want you to think about the power that we were able to generate with the data from people who had volunteered their adverse reactions through their pharmacists, through themselves, through their doctors, the people who allowed the databases at Stanford, Harvard, Vanderbilt, to be used for research. People are worried about data. They're worried about their privacy and security -- they should be. We need secure systems. But we can't have a system that closes that data off, because it is too rich of a source of inspiration, innovation and discovery for new things in medicine.

And the final thing I want to say is, in this case we found two drugs and it was a little bit of a sad story. The two drugs actually caused problems. They increased glucose. They could throw somebody into diabetes who would otherwise not be in diabetes, and so you would want to use the two drugs very carefully together, perhaps not together, make different choices when you're prescribing. But there was another possibility. We could have found two drugs or three drugs that were interacting in a beneficial way. We could have found new effects of drugs that neither of them has alone, but together, instead of causing a side effect, they could be a new and novel treatment for diseases that don't have treatments or where the treatments are not effective. If we think about drug treatment today, all the major breakthroughs -- for HIV, for tuberculosis, for depression, for diabetes -- it's always a cocktail of drugs.

And so the upside here, and the subject for a different TED Talk on a different day, is how can we use the same data sources to find good effects of drugs in combination that will provide us new treatments, new insights into how drugs work and enable us to take care of our patients even better?

Thank you very much.

(Applause)

病院に行って 検査を受けたところ コレステロールが高いので 薬で下げた方が良いと 診断されました それで薬の瓶を 1つ手にします 患者も医者も 薬は効くはずだと 信じています 薬を作った会社は 多くの研究を 重ねた上で 薬の認可を申請し FDAは細心の注意を払って 批判的に審査した上で認可を出しています 薬がどのように働き どんな副作用があるかは おおよそ分かっていて 大丈夫なはずだと さらに話していると 医者が少し懸念を持ちます どうも少し ふさぎ気味だ 何か違和感がある 以前のように 物事を楽しめない 医者が言います 「少しうつの傾向があるようです 薬をもう1つ 飲んだほうがいいですね」

これで薬が2つになりました こちらの薬も 何百万という人が使っていて 製薬会社が研究をし FDAが チェックしていて 問題のないものです こっちは大丈夫なはずです こっちは大丈夫なはずです でも 待ってください 両方同時に使った場合については どれほど研究されているのでしょう?

それは 実際 行うのが難しく 通常は行われていません 私たちはもっぱら 「市販後調査」と呼ばれるものに 頼っています 2つの薬の併用で 問題が生じているかは どうすれば わかるのでしょう? 併用が 3つ 5つ 7つの場合は? 病気をいくつも抱えた人に 薬をいったい何種飲んでいるのか 聞いてご覧なさい

私はこの問題に とても関心があります なぜかというと 私はインフォマティクスとデータサイエンスを 専門とする人間ですが 私の考えでは そのような薬の相互作用について理解する 唯一見込みのある方法は 様々な異なる情報源のデータを 活用することなんです それによって薬が併用して 安全か安全でないか 分かるようになります

データサイエンスの方法を お聞かせしましょう 話は私の教え子から 始まります 彼を「ニック」と呼ぶことにしましょう それが彼の名前なので

(笑)

若い学生のニックに 私は言いました 「薬は単独で あるいは併用したとき どう働くのか 理解する必要があるが 我々はあまり良く 理解しているとは言えない しかしFDAが作った 素晴らしいデータベースがある 有害事象のデータベースだ」 文字通りWebサイトで 公開されていて 誰でもすぐダウンロードできます そこには患者 医者 企業 薬剤師から寄せられた 何十万という有害事象の報告が 集められています このデータはとても シンプルなもので その患者が抱える すべての病気 処方されている すべての薬 そして経験されたすべての有害事象 ないしは副作用が書かれています 米国で発生している有害事象が 網羅されているわけではありませんが 何百何千という薬の データがあります

それでニックに言いました 「血糖を検討してみよう 血糖はとても重要で 糖尿病に関与していることが分かっている 薬による血糖の変化について 何か分かるかやってみよう」 そしてニックを送り出し ニックが戻ってきました

「先生 このデータベースの データに基づいて 副作用による 薬の分類を作りました これを使うと 薬で血糖が変わるか どうか分かります」

彼のやったことは ごく単純です 血糖を変えることが 分かっている薬のグループと 血糖を変えない薬のグループを 比較したんです 「両者の副作用に どんな違いがあるのか? 倦怠感は? 食欲は? 排尿習慣は?」 これらを合わせると とても良い指標になります 「薬が血糖を変えるかどうか 93%の精度で当てられます」と

「すごいじゃないか」 若い学生です 自信を付けてやらなきゃいけません 「問題は どの薬が血糖に影響するか 医者ならみんな知っているということだ とても重要なことだからね 良い成果だが 本当に興味深いとは言えず 論文にはならないな」

(笑)

「先生がそう言うのは 分かっていました」 ニックは頭の良い学生です 「そうくると思って もう1つ実験をしました データベースで薬を 2つ併用している患者に 血糖が変化している 兆候がないか探したんです 服用している2つの薬が 単独では血糖を 変えないけれど 併用すると 変化する見込みが 高いケースです」

「なるほど いいアイデアだ リストを見せてご覧」 そこには あまり興味を引かない薬が たくさん並んでいましたが 目を引く薬が 2つありました パロキセチン 別名パキシルという 抗うつ薬と プラバスタチン 別名プラバコールという 高コレステロール血症治療薬です

「おや この2つを飲んでいる患者なら アメリカに何百万人もいるぞ」 実際後で分かったことですが その当時でパロキセチンは1500万人 プラバスタチンも1500万人のアメリカ人が服用しており 両方服用している人が 百万人ほどいると推定されました つまり百万人もの人が 薬のせいで 血糖の問題を抱えている かもしれないのです ニックがFDAのデータを 機械学習にかけて ごちゃごちゃやった結果が もし正しいのであれば 「でもまだ論文にはできないな 君のやっている 機械学習とか言うやつを 私は面白いと思うが 我々の分野で確立した 実証方法とは言えない」 もっと何かやる 必要があります スタンフォードの電子医療記録に あたってみることにしました 研究室にコピーがあって 個人情報を取り除けば 研究目的に使えました 「この2つの薬を 使っている患者に 血糖の問題がないか 見てみよう」

パロキセチンとプラバスタチンを 使っている患者なら スタンフォードの医療記録に 何千人もいましたが 私たちは特別な患者を 必要としていました 最初一方を服用していて 血糖値を測定し それからもう一方を服用し また血糖値を測定するというのを 2ヶ月というような 適当な期間内に行った患者です 探してみたら 10人見つかりました そして10人中 8人で 血糖の増加が 2番目のPの後 ― 2つの薬を P & P と呼んでいるんですが ― 見られました どちらが先でも同じで 2番目の薬を服用したとたんに 血糖が 20mg/dl 上昇したんです 参考までに 普通に生活している人は 糖尿病でなければ 血糖値は90程度です それが120とか125になったら 医者は糖尿病の可能性を 疑い始めます だから20の上昇というのは 見過ごせないものです

「ニック これはすごいぞ だが残念ながら まだ論文にはできない たった10人では どう見ても少なすぎる」

どうしたらいいか? ボストンにあるハーバード大と ナッシュビルにあるヴァンダービルト大の 知り合いに電話する ことにしました 両大学にもスタンフォードと同様の 電子医療記録があります 最初のPと 次のPの服用と 血糖値測定を 必要な期間内に行っている患者を 探してもらうことにしました

ありがたいことに ヴァンダービルト大からは 1週間で そのような患者が40人見つかり 同じ傾向が見られました ハーバード大からは100人の患者が見つかり 同じ傾向が見られました 最終的に3つの異なる医療センターで 150人の患者が見つかり これら2つの薬を 併用すると 血糖が有意に上昇することを 示していました

さらに興味深いのは 血糖にすでに異常のある 糖尿病患者は当初除外していたんですが 糖尿病患者の場合には 20mgではなく60mgも 上昇することが分かりました これは重大なことです 「これは発表しなきゃいけない」となって 論文を提出しました 証拠はすべてデータです FDAのデータ スタンフォード大のデータ ヴァンダービルト大のデータ ハーバード大のデータ 自分で実験は 1つもしていません

でも少し不安になったので 論文が査読を受けている間に 実験ができる人間を探しました 私はやりませんので 患者は診ますが ピペットは使いません マウスに薬を与える やり方を習いました あるマウスのグループには パロキセチンを与え 別のグループには プラバスタチンを与え 第3のグループには 両方与えました するとマウスでも 20~60mg/dlの 血糖上昇が見られました

論文はインフォマティクス的な 証拠だけで受理されましたが 最後に注釈を 追加しておきました 「ちなみに マウスに投与したところ 上昇が見られた」

素晴らしい結果です 話はここで終わりにしてもいいんですが まだ6分半残っています

(笑)

この件について考えていて 誰だったのか覚えていませんが こう言いました 「この2つの薬を 服用した患者の中に 高血糖の副作用に気付いた人は いなかったのかな? 気付いて良さそうなものだけど どうすればわかるだろう?」

「患者はどうするだろう? 薬を1つか2つ 新たに服用し始めて 何か具合が 悪くなったとしたら どうするか? 飲んでいる薬の名前に 「副作用」という キーワードを追加して Googleで検索し 自分の症状を 探してみるんじゃないかな?」 それでGoogleに 検索ログを見せてくれるよう 頼んでみよう ということになりました 患者がそのような検索をしていないか 調べようというわけです あいにく我々の依頼は Googleに断られ とてもがっかりしました Microsoftリサーチで働く仕事仲間と 食事していた時に こういう研究を したいんだけど Googleに断られて 参ったという話をすると 彼が言いました 「うちにBing検索というのがあるけど・・・」

(笑)

ほう そりゃいいね 私は内心もう ―

(笑)

またニックと話しているような 感じになりました 世界最大の企業の1つで 働いている男です 私はもう おだてる姿勢に 入っていました すると彼が言います 「誤解したかもしれませんが うちにはBing検索がある というだけじゃなくて Internet Explorerで検索していれば Googleだろうと Yahooだろうと Bingだろうと 研究目的限定でデータを 18ヶ月分保持してあるんです」 「そりゃ願ってもない!」 彼はエリック・ホーヴィッツという Microsoftにいる友人です

それで研究に取りかかり 高血糖の一般の人が 検索に使いそうな言葉を 50個リストアップしました 「疲れる」「食欲がない」 「尿の量が多い」「おしっこが多い」 そういった みんなの 使いそうな言葉です これで「糖尿病言葉」と私たちの呼ぶ 50のフレーズができました まず基準となる 値を調べたところ インターネット検索全体のうちの 0.5~1%は 糖尿病言葉を含むことが 分かりました これが基準になります パロキセチンないしはパキシル ― この2つは同じですが ― その一方の言葉があるとき 糖尿病言葉が現れる率は2%ほどに上がります パロキセチン言葉が ある場合です プラバスタチンがある場合は 基準から上がって3%ほどになります 検索語にパロキセチンとプラバスタチンが 両方ある場合は 10%に上がります 3倍から4倍という 大きな上昇です この2つの薬の名を 両方含んだ検索では 糖尿病言葉ないしは高血糖言葉が よく現れるということです

この結果を 発表すると 注目を集めました これが注目に値するのは 患者が検索を通して 間接的に 副作用について 語っているからです 我々がこれをFDAに示すと 彼らは興味を示し Microsoftその他の企業と協力して ソーシャルメディア監視プログラムを 立ち上げました Microsoftはそのための 良いインフラを持っています Twitterフィード Facebookフィード 検索ログを見て 薬を単独使用ないしは 併用したときに 問題を起こす兆候を 見つけようとしています

ここから得られることは何か? なぜこの話をしたのか? まず 我々は今や 薬の相互作用や 薬の効果そのもの についての理解を助ける 有望なビッグテータや 中規模データを 手にしているということ 薬がどう効き 薬の使用をどう最適化できるか 理解するための 新しいエコシステムが できつつあるということです ニックは研究を続け 今ではコロンビア大学の教授です 彼は博士論文で何百という 薬の組み合わせについて調べ 非常に重要な薬の相互作用を いくつも見つけました 我々は同じ方法を適用して これが 薬の 相互作用を見つける 有効な方法であることを 示したんです

いくつか考えるべき ことがあります 薬というのは 1度に2種類までしか 使わないわけではありません 前に言ったように 薬を 3種 5種 7種 9種 使う患者がいます 9種の薬の相互作用について 研究されているのでしょうか? 2つずつ組にして研究することはできます AとB AとC AとD というように しかし 同じ患者が飲む薬 A B C D E F G 全部一緒にはどうでしょう? 相互作用によって 効果が増減したり 予期しない副作用が 出たりするかもしれません まったく分かっていません データを使って薬の相互作用を 理解するといのうは 手つかずで開かれた 研究領域なんです

教訓がもう2つあります 私たちがデータによって得た力について 考えてほしいのです 薬剤師や医師を通し あるいは患者自ら 薬害反応について 進んで情報提供し スタンフォード大 ハーバード大 ヴァンダービルト大のデータベースで 研究利用できるようにしてくれた 人々のデータです みんなデータについては 懸念を持っています プライバシーやセキュリティについて 心配しているし そうあるべきです 安全なシステムが必要です しかしデータを封印してしまう わけにはいきません 医学において 新しいことを発見し 革新し インスピレーションを 得るための 非常に豊かな源なんです

最後に言いたいのは 今回のケースで2つの薬について 発見したのは 少し残念な結果でした 一緒に使うと問題があって 血糖が上がります 誰か糖尿病でなかった人を 糖尿病にしてしまう かもしれません 2つの薬を併用する場合には 注意が必要で 一緒には使わないよう 処方を変えた方が 良いかもしれません しかし別の 可能性もあります 2つないしは3つの薬が 良い方向に相互作用することを 発見していたかも しれないのです 単独の薬では現れないけれど 一緒にすると現れるような 新しい薬効が見つかる かもしれません 副作用を起こすのではなく 現在 治療法のない病気 治療法が効果的でない 病気への 新しい治療法が できるかもしれません 現在ある薬物療法を 考えてみると 大きな飛躍は HIVにせよ 結核にせよ うつ病にせよ 糖尿病にせよ みんな薬の混合から 生まれているのです

だからこれの 明るい面は そして次のTEDトークの テーマになるのは 同じデータを使って 好ましい効果を生む薬の組み合わせは いかに見つけられるかということです それが新しい治療法や 薬の働きについての 新たな洞察を与えてくれ 患者をもっとうまく治療できる ようにしてくれるはずです

どうもありがとう

(拍手)

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品詞分類

  • 主語
  • 動詞
  • 助動詞
  • 準動詞
  • 関係詞等

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