TED日本語 - ステファン・フレンド: 「知られざるヒーロー遺伝子たち」を探して

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「知られざるヒーロー遺伝子たち」を探して
The hunt for "unexpected genetic heroes"
ステファン・フレンド
Stephen Friend

内容

私たちは病気になる遺伝学を持つけれども病気にならない人々から、何を学ぶことができるでしょう?同じ遺伝疾患のリスクを持つ家族でも、全員では無く、一部だけが病気を発症します。ステファン・フレンドが、私たちは健康でありつづける人々を研究するべきだと示唆します。遺伝性疾患の秘密を解読する為の大規模な「レジリエンス・プロジェクト」に参加してみては?

Script

Approximately 30 years ago, when I was in oncology at the Children's Hospital in Philadelphia, a father and a son walked into my office and they both had their right eye missing, and as I took the history, it became apparent that the father and the son had a rare form of inherited eye tumor, retinoblastoma, and the father knew that he had passed that fate on to his son.

That moment changed my life. It propelled me to go on and to co-lead a team that discovered the first cancer susceptibility gene, and in the intervening decades since then, there has been literally a seismic shift in our understanding of what goes on, what genetic variations are sitting behind various diseases. In fact, for thousands of human traits, a molecular basis that's known for that, and for thousands of people, every day, there's information that they gain about the risk of going on to get this disease or that disease.

At the same time, if you ask, "Has that impacted the efficiency, how we've been able to develop drugs?" the answer is not really. If you look at the cost of developing drugs, how that's done, it basically hasn't budged that. And so it's as if we have the power to diagnose yet not the power to fully treat. And there are two commonly given reasons for why that happens. One of them is it's early days. We're just learning the words, the fragments, the letters in the genetic code. We don't know how to read the sentences. We don't know how to follow the narrative. The other reason given is that most of those changes are a loss of function, and it's actually really hard to develop drugs that restore function.

But today, I want us to step back and ask a more fundamental question, and ask, "What happens if we're thinking about this maybe in the wrong context?" We do a lot of studying of those who are sick and building up long lists of altered components. But maybe, if what we're trying to do is to develop therapies for prevention, maybe what we should be doing is studying those who don't get sick. Maybe we should be studying those that are well. A vast majority of those people are not necessarily carrying a particular genetic load or risk factor. They're not going to help us. They're going to be those individuals who are carrying a potential future risk, they're going to go on to get some symptom. That's not what we're looking for. What we're asking and looking for is, are there a very few set of individuals who are actually walking around with the risk that normally would cause a disease, but something in them, something hidden in them is actually protective and keeping them from exhibiting those symptoms?

If you're going to do a study like that, you can imagine you'd like to look at lots and lots of people. We'd have to go and have a pretty wide study, and we realized that actually one way to think of this is, let us look at adults who are over 40 years of age, and let's make sure that we look at those who were healthy as kids. They might have had individuals in their families who had had a childhood disease, but not necessarily. And let's go and then screen those to find those who are carrying genes for childhood diseases.

Now, some of you, I can see you putting your hands up going, "Uh, a little odd. What's your evidence that this could be feasible?" I want to give you two examples.

The first comes from San Francisco. It comes from the 1980s and the 1990s, and you may know the story where there were individuals who had very high levels of the virus HIV. They went on to get AIDS. But there was a very small set of individuals who also had very high levels of HIV. They didn't get AIDS. And astute clinicians tracked that down, and what they found was they were carrying mutations. Notice, they were carrying mutations from birth that were protective, that were protecting them from going on to get AIDS. You may also know that actually a line of therapy has been coming along based on that fact. Second example, more recent, is elegant work done by Helen Hobbs, who said, "I'm going to look at individuals who have very high lipid levels, and I'm going to try to find those people with high lipid levels who don't go on to get heart disease." And again, what she found was some of those individuals had mutations that were protective from birth that kept them, even though they had high lipid levels, and you can see this is an interesting way of thinking about how you could develop preventive therapies.

The project that we're working on is called "The Resilience Project: A Search for Unexpected Heroes," because what we are interested in doing is saying, can we find those rare individuals who might have these hidden protective factors? And in some ways, think of it as a decoder ring, a sort of resilience decoder ring that we're going to try to build. We've realized that we should do this in a systematic way, so we've said, let's take every single childhood inherited disease. Let's take them all, and let's pull them back a little bit by those that are known to have severe symptoms, where the parents, the child, those around them would know that they'd gotten sick, and let's go ahead and then frame them again by those parts of the genes where we know that there is a particular alteration that is known to be highly penetrant to cause that disease.

Where are we going to look? Well, we could look locally. That makes sense. But we began to think, maybe we should look all over the world. Maybe we should look not just here but in remote places where their might be a distinct genetic context, there might be environmental factors that protect people. And let's look at a million individuals.

Now the reason why we think it's a good time to do that now is, in the last couple of years, there's been a remarkable plummeting in the cost to do this type of analysis, this type of data generation, to where it actually costs less to do the data generation and analysis than it does to do the sample processing and the collection. The other reason is that in the last five years, there have been awesome tools, things about network biology, systems biology, that have come up that allow us to think that maybe we could decipher those positive outliers.

And as we went around talking to researchers and institutions and telling them about our story, something happened. They started saying, "This is interesting. I would be glad to join your effort. I would be willing to participate." And they didn't say, "Where's the MTA?" They didn't say, "Where is my authorship?" They didn't say, "Is this data going to be mine? Am I going to own it?" They basically said, "Let's work on this in an open, crowd-sourced, team way to do this decoding."

Six months ago, we locked down the screening key for this decoder. My co-lead, a brilliant scientist, Eric Schadt at the Icahn Mount Sinai School of Medicine in New York, and his team, locked in that decoder key ring, and we began looking for samples, because what we realized is, maybe we could just go and look at some existing samples to get some sense of feasibility. Maybe we could take two,three percent of the project on, and see if it was there. And so we started asking people such as Hakon at the Children's Hospital in Philadelphia. We asked Leif up in Finland. We talked to Anne Wojcicki at 23andMe, and Wang Jun at BGI, and again, something remarkable happened. They said, "Huh, not only do we have samples, but often we've analyzed them, and we would be glad to go into our anonymized samples and see if we could find those that you're looking for." And instead of being 20,000 or 30,000, last month we passed one half million samples that we've already analyzed.

So you must be going, "Huh, did you find any unexpected heroes?" And the answer is, we didn't find one or two. We found dozens of these strong candidate unexpected heroes.

So we think that the time is now to launch the beta phase of this project and actually start getting prospective individuals. Basically all we need is information. We need a swab of DNA and a willingness to say, "What's inside me? I'm willing to be re-contacted."

Most of us spend our lives, when it comes to health and disease, acting as if we're voyeurs. We delegate the responsibility for the understanding of our disease, for the treatment of our disease, to anointed experts. In order for us to get this project to work, we need individuals to step up in a different role and to be engaged, to realize this dream, this open crowd-sourced project, to find those unexpected heroes, to evolve from the current concepts of resources and constraints, to design those preventive therapies, and to extend it beyond childhood diseases, to go all the way up to ways that we could look at Alzheimer's or Parkinson's, we're going to need us to be looking inside ourselves and asking, "What are our roles? What are our genes?" and looking within ourselves for information we used to say we should go to the outside, to experts, and to be willing to share that with others.

Thank you very much.

(Applause)

30年程前に 私がフィラデルフィアにある小児病院の 腫瘍内科で働いていた頃 父親とその息子さんがオフィスを訪ねて来ました 二人とも右目が無く 病歴を調べると 二人とも珍しいタイプの 遺伝による眼腫瘍 網膜芽細胞腫 を患っていました 父親にはその運命を 息子さんに遺伝させた事が よく分かっていました

その瞬間が私の人生を変えました その経験が私の背を押し 最初にがん感受性遺伝子を発見した チームを共同で率いることになったのです それから数十年の間に 我々の研究分野で 文字通り地殻変動が起こり どのような遺伝子性変異が 様々な疾患の背後にあるか ということが明らかになってきました 実際 数千に及ぶ人間の特質を決定づける 分子基盤 そして毎日数千の人々が 様々な疾病にかかるリスクについての 情報を新たに得ています

ただ同時に 「それが 医薬品の開発の仕方を 効率化したりしたのでしょうか?」と聞かれたら 答えは「そうでもない」です 医薬品開発費用の内訳には そういったことへの費用は含まれていません ですから まるで私達は診断する力を得た一方 完全に治療出来る力は持っていない といった状態です そしてこうした状況には 二つの ありきたりな理由があります 一つ目の理由は 今はまだこの分野の黎明期だということ 言葉を 情報の断片を 遺伝情報の文字や配列を 知り始めたばかりで センテンスの読み方も分からず 物語の文脈を理解する事も出来ません もう一つの理由は 私達に起こる殆どの変化は身体機能の喪失で 薬でこれらの機能を回復させるということは とても難しいということです

でも今日 私は一歩立ち戻って より根本的な質問を投げかけたいと思います 「もし私達が これを 間違った文脈で 捉えていたとしたらどうだろうか?」 我々は数々の患者を研究し 変異した遺伝子の 長いリストを作成しています しかし 私達がやろうとしているのは 疾患を予防する為の医療で 本当にやるべきことは 実は 病気にならない人々を 研究することなのかも知れません 健康な人々が健康である理由を もっと研究することなのかも知れません 殆どの人々は ある特定の遺伝子や危険因子を 持っているとは限りません 彼らが解決策を示す事はありません そうした人々は 将来 疾病に罹患するリスクを持ち そしてそのうち症状を発現するでしょう そうした人々が対象なのではなく 私達が探しているのは 通常なら病気になってしまう リスク要因を持ちながら 彼らの中の隠れた 防護機能を持つ何かによって 疾患の発現から守られているような ごく少数の人々なのです

そうした研究をする為には大勢の人々を 研究対象とする必要がある事は想像に易いでしょう 大規模な臨床研究が必要です そして 一つのやり方は 40歳以上の成人 ― しかも皆子供の頃に健康だった人々 を対象にすることだと気付きました 彼らの中には 小児疾患を患った家族を 持つ人もいるかも知れません でもそうとは限らないでしょう それからスクリーニングにより 小児疾患の遺伝子を持つ人々を 割り出すのです

さて 皆さんの中には 「いや ちょっとまて それが可能な証拠がどこにある?」 と疑問に感じている方もいますね 二つの例をご紹介しましょう

一つはサンフランシスコの例で 1980年代と1990年代のものですが とても高いレベルのHIVウイルスを持っていた 人々のことをご存知でしょうか やがて彼らはエイズとなりました ところが そのうちのごく少数は 非常に高いレベルのHIVウイルスを持ちながらも エイズにはなりませんでした そして明晰な臨床研究者たちは彼らが 遺伝子変異を持っていた事を突き止めたのです 注目して頂きたいのが 彼らは生まれながらに 防護的役割りを果たす変異を持ち それが彼らをエイズから守っていた事です この事を基に一連の治療法が開発されている事を ご存知の方もいるかも知れません 二つ目の例はより最近のものです ヘレン・ホッブスによって エレガントに設計された研究がありました 「非常に高い脂質レベルを持つ人々を調べて ― その中でも 高い脂質レベルを持ちながら 心疾患を患わない人々を探す」というものでした 彼女もまた 幾人かは 非常に高い脂質レベルを持ちながらも 生まれながらに彼らを守って来た遺伝子変異を 持っている事を突き止めました この例は 予防医療を開発する為の 方法における興味深いアプローチだと お分かりでしょう

私達のプロジェクトは 「レジリエンス(抵抗力)・プロジェクト: 知られざるヒーローを探して」 と呼ばれ その理由は 隠れた防護因子を持った希少な個人たちを 突き止めたいという願いでした ある意味 これは暗号解読者達の同盟だと考えて下さい 私達が創ろうとしているのは 「レジリエンス暗号解読同盟」です これを体系的に実行するべきだと気づいた私達は いったん小児遺伝性疾患の全てを 対象と考えました まずは全てをリストアップして その中から 症状の重い病気を選びました 両親が、子供や、周りの人が 子供が病気だとわかる程度の病気です それから それらの疾病を その疾患を引き起こす特定の変異を 起こすと知られている 既知の遺伝子によって捉えることにします

ではどこを探せば良いのでしょう? 近隣地域や地元を見る事が出来ます これは妥当ですね しかしこう考え始めました 世界中を対象に 探してみるべきなのではないだろうか この辺りだけではなく ひょっとしたら特徴的な遺伝子が育つ環境にある 遠隔地も視野に入れるべきではないだろうか 人々を守っている環境要因が 見つかるかも知れない 百万人を対象にしよう

これを実行するのに今がとても 良い時期だと思うのは 過去数年の間に この種の分析や この種のデータ集積にかかる費用が 顕著に下がったことが理由です データ集収と分析の費用のほうが サンプルを集めて処理する費用よりも 安価だというところまで来ているのです もう一つの理由は 過去5年の間に ネットワーク生物学やシステム生物学の分野で 新たなツールが登場したことです これを使えば 特異的に健康な人の秘密が 明らかにできるかもしれないのです

研究者や研究機関にこの話をしてまわると ある変化が起こり始めました 彼らは「これは興味深い あなた達の研究に 喜んで参加したい」 と言い始めたのです 彼らは「物質移動合意書はどうなっている?」とか 「論文著者としての記載はどうなる?」 「このデータの所有権は自分にあるのか?」 とは言いませんでした 彼らは基本的に 「オープンなクラウドソーシング体制のチームで 暗号解読に取りかかろう」と言ったのです

6ヶ月前に私達は 暗号解読の為のスクリーニングの鍵を特定しました ニューヨークのアイカーンマウントサイナイ医科大学の 優秀な科学者で私の共同研究主任の エリック・シャットと彼のチームは 暗号解読の為の鍵を特定し そして我々は サンプルを探し始めました なぜなら いくつかの既存のサンプルから 実現可能性を割り出す事が出来ると気付いたからです プロジェクトの総対象数のうち2~3%から 存在を推測出来るかも知れない そして私達は 協力を求め ― フィラデルフィア小児病院のホーコンや フィンランドのレイフ 23andMeのアン・ウォジツキや BGIのワン・ジュンとこの話をしました すると こんな良い展開になりました こういう話です 「サンプルはあるけど その分析も済んでいるんだ その匿名化サンプルを使って 探しているものがないか 見てみよう」 2~3万サンプルから と思っていたのが 先月私達は50万サンプルを 分析し終えました

こう考えておられるかもしれませんね 「それで知られざるヒーローは見つかったのだろうか?」 答えは 一つや二つ見つけただけに留まらず 何十もの強力な「知られざるヒーロー」予備軍を 見つけたのです

ですから 今プロジェクトはベータ版に 移行し 前向き研究の対象となり得る個人を 集め始めるべきだと考えています つまり私達が必要としているのは情報のみです DNAを採取出来て 「私の情報はどうなっているんだろう? 結果を教えて下さい」という積極さが必要なのです

私達の多くは人生において 健康や病気といったことについて 傍観者として過ごします 私達は疾病を理解し治療するという 責任は 選ばれし専門家に託してしまいます このプロジェクトの為には 個人個人が別の新たな役割りを持って この夢を実現する為に このオープンクラウド型プロジェクトに参加し 「知られざるヒーロー」達を見つける為に 現在の資源と制約という医療の概念から進化し 現在の資源と制約という医療の概念を出て 予防医療をデザインするために 小児疾患より更にその先の アルツハイマー病やパーキンソン病までを 理解するために 私達は自分たち自らの遺伝子情報を調べて 「私達の役割りは何だろう? 私達の遺伝子はどう役立つのだろう?」と問いかけ始める 必要があります 今まではどこかの専門家に相談に行かなくてはと 言っていた その代わりに 自分たちの中の遺伝子情報に問いかけるのです そしてその情報を皆で共有するのです

ありがとうございました

(拍手)

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品詞分類

  • 主語
  • 動詞
  • 助動詞
  • 準動詞
  • 関係詞等

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