TED日本語 - グレゴワール・クルティーヌ: 全身麻痺のラットを歩かせる

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TED日本語 - グレゴワール・クルティーヌ: 全身麻痺のラットを歩かせる

TED Talks

全身麻痺のラットを歩かせる
The paralyzed rat that walked
グレゴワール・クルティーヌ
Gregoire Courtine

内容

脊髄損傷を負うと、脳と体のコミュニケーションが断ち切られ、全身麻痺につながります。グレゴワール・クルティーヌ氏は、薬、電気ショック、そしてロボットを用い、全身麻痺したラットの神経回路を呼び覚まし、再び歩かせる事に成功した新しい方法を、研究室でのその様子を披露しながら説明します。どのようにして、麻痺したラットを、走ったり階段を上り下りできるようにさせたのか、ご覧ください。

Script

I am a neuroscientist with a mixed background in physics and medicine. My lab at the Swiss Federal Institute of Technology focuses on spinal cord injury, which affects more than 50,000 people around the world every year, with dramatic consequences for affected individuals, whose life literally shatters in a matter of a handful of seconds.

And for me, the Man of Steel, Christopher Reeve, has best raised the awareness on the distress of spinal cord injured people. And this is how I started my own personal journey in this field of research, working with the Christopher and Dana Reeve Foundation.

I still remember this decisive moment. It was just at the end of a regular day of work with the foundation. Chris addressed us, the scientists and experts, "You have to be more pragmatic. When leaving your laboratory tomorrow, I want you to stop by the rehabilitation center to watch injured people fighting to take a step, struggling to maintain their trunk. And when you go home, think of what you are going to change in your research on the following day to make their lives better."

These words, they stuck with me. This was more than 10 years ago, but ever since, my laboratory has followed the pragmatic approach to recovery after spinal cord injury. And my first step in this direction was to develop a new model of spinal cord injury that would more closely mimic some of the key features of human injury while offering well-controlled experimental conditions. And for this purpose, we placed two hemisections on opposite sides of the body. They completely interrupt the communication between the brain and the spinal cord, thus leading to complete and permanent paralysis of the leg. But, as observed, after most injuries in humans, there is this intervening gap of intact neural tissue through which recovery can occur. But how to make it happen?

Well, the classical approach consists of applying intervention that would promote the growth of the severed fiber to the original target. And while this certainly remained the key for a cure, this seemed extraordinarily complicated to me. To reach clinical fruition rapidly, it was obvious: I had to think about the problem differently.

It turned out that more than 100 years of research on spinal cord physiology, starting with the Nobel Prize Sherrington, had shown that the spinal cord, below most injuries, contained all the necessary and sufficient neural networks to coordinate locomotion, but because input from the brain is interrupted, they are in a nonfunctional state, like kind of dormant. My idea: We awaken this network.

And at the time, I was a post-doctoral fellow in Los Angeles, after completing my Ph.D. in France, where independent thinking is not necessarily promoted. (Laughter) I was afraid to talk to my new boss, but decided to muster up my courage. I knocked at the door of my wonderful advisor, Reggie Edgerton, to share my new idea.

He listened to me carefully, and responded with a grin. "Why don't you try?"

And I promise to you, this was such an important moment in my career, when I realized that the great leader believed in young people and new ideas.

And this was the idea: I'm going to use a simplistic metaphor to explain to you this complicated concept. Imagine that the locomotor system is a car. The engine is the spinal cord. The transmission is interrupted. The engine is turned off. How could we re-engage the engine? First, we have to provide the fuel; second, press the accelerator pedal; third, steer the car. It turned out that there are known neural pathways coming from the brain that play this very function during locomotion. My idea: Replace this missing input to provide the spinal cord with the kind of intervention that the brain would deliver naturally in order to walk.

For this, I leveraged 20 years of past research in neuroscience, first to replace the missing fuel with pharmacological agents that prepare the neurons in the spinal cord to fire, and second, to mimic the accelerator pedal with electrical stimulation. So here imagine an electrode implanted on the back of the spinal cord to deliver painless stimulation. It took many years, but eventually we developed an electrochemical neuroprosthesis that transformed the neural network in the spinal cord from dormant to a highly functional state. Immediately, the paralyzed rat can stand. As soon as the treadmill belt starts moving, the animal shows coordinated movement of the leg, but without the brain. Here what I call "the spinal brain" cognitively processes sensory information arising from the moving leg and makes decisions as to how to activate the muscle in order to stand, to walk, to run, and even here, while sprinting, instantly stand if the treadmill stops moving.

This was amazing. I was completely fascinated by this locomotion without the brain, but at the same time so frustrated. This locomotion was completely involuntary. The animal had virtually no control over the legs. Clearly, the steering system was missing. And it then became obvious from me that we had to move away from the classical rehabilitation paradigm, stepping on a treadmill, and develop conditions that would encourage the brain to begin voluntary control over the leg.

With this in mind, we developed a completely new robotic system to support the rat in any direction of space. Imagine, this is really cool. So imagine the little 200-gram rat attached at the extremity of this 200-kilo robot, but the rat does not feel the robot. The robot is transparent, just like you would hold a young child during the first insecure steps.

Let me summarize: The rat received a paralyzing lesion of the spinal cord. The electrochemical neuroprosthesis enabled a highly functional state of the spinal locomotor networks. The robot provided the safe environment to allow the rat to attempt anything to engage the paralyzed legs. And for motivation, we used what I think is the most powerful pharmacology of Switzerland: fine Swiss chocolate.

(Laughter)

Actually, the first results were very, very, very disappointing. Here is my best physical therapist completely failing to encourage the rat to take a single step, whereas the same rat,five minutes earlier, walked beautifully on the treadmill. We were so frustrated.

But you know,one of the most essential qualities of a scientist is perseverance. We insisted. We refined our paradigm, and after several months of training, the otherwise paralyzed rat could stand, and whenever she decided, initiated full weight-bearing locomotion to sprint towards the rewards. This is the first recovery ever observed of voluntary leg movement after an experimental lesion of the spinal cord leading to complete and permanent paralysis.

In fact --

(Applause)

Thank you.

In fact, not only could the rat initiate and sustain locomotion on the ground, they could even adjust leg movement, for example, to resist gravity in order to climb a staircase. I can promise you this was such an emotional moment in my laboratory. It took us 10 years of hard work to reach this goal.

But the remaining question was, how? I mean, how is it possible? And here, what we found was completely unexpected. This novel training paradigm encouraged the brain to create new connections, some relay circuits that relay information from the brain past the injury and restore cortical control over the locomotor networks below the injury. And here, you can see one such example, where we label the fibers coming from the brain in red. This blue neuron is connected with the locomotor center, and what this constellation of synaptic contacts means is that the brain is reconnected with the locomotor center with only one relay neuron. But the remodeling was not restricted to the lesion area. It occurred throughout the central nervous system, including in the brain stem, where we observed up to 300-percent increase in the density of fibers coming from the brain. We did not aim to repair the spinal cord, yet we were able to promote one of the more extensive remodeling of axonal projections ever observed in the central nervous system of adult mammal after an injury.

And there is a very important message hidden behind this discovery. They are the result of a young team of very talented people: physical therapists, neurobiologists, neurosurgeons, engineers of all kinds, who have achieved together what would have been impossible by single individuals. This is truly a trans-disciplinary team. They are working so close to each other that there is horizontal transfer of DNA. We are creating the next generation of M.D.'s and engineers capable of translating discoveries all the way from bench to bedside. And me? I am only the maestro who orchestrated this beautiful symphony.

Now, I am sure you are all wondering, aren't you, will this help injured people? Me too, every day. The truth is that we don't know enough yet. This is certainly not a cure for spinal cord injury, but I begin to believe that this may lead to an intervention to improve recovery and people's quality of life.

I would like you all to take a moment and dream with me. Imagine a person just suffered a spinal cord injury. After a few weeks of recovery, we will implant a programmable pump to deliver a personalized pharmacological cocktail directly to the spinal cord. At the same time, we will implant an electrode array, a sort of second skin covering the area of the spinal cord controlling leg movement, and this array is attached to an electrical pulse generator that delivers stimulations that are tailored to the person's needs. This defines a personalized electrochemical neuroprosthesis that will enable locomotion during training with a newly designed supporting system. And my hope is that after several months of training, there may be enough remodeling of residual connection to allow locomotion without the robot, maybe even without pharmacology or stimulation. My hope here is to be able to create the personalized condition to boost the plasticity of the brain and the spinal cord. And this is a radically new concept that may apply to other neurological disorders, what I termed "personalized neuroprosthetics," where by sensing and stimulating neural interfaces, I implanted throughout the nervous system, in the brain, in the spinal cord, even in peripheral nerves, based on patient-specific impairments. But not to replace the lost function, no -- to help the brain help itself.

And I hope this enticed your imagination, because I can promise to you this is not a matter of whether this revolution will occur, but when. And remember, we are only as great as our imagination, as big as our dream.

Thank you.

(Applause)

私は神経科学者ですが 物理と医学を専門的に学びました スイス連邦工科大学の研究室で 脊髄損傷を研究しています 世界中で 毎年5万人以上の人が脊髄損傷事故という そのほんの一瞬の出来事によって人生が一転し 劇的な生活の変化に苦しんでいます

『スーパーマン』を演じたー クリストファー・リーヴにより 脊髄損傷を負った人々の苦脳に対する私の認識が高まり 脊髄損傷を負った人々の苦悩に対する私の認識が高まり 私のこの分野の研究が 「クリストファー&ダナ・リーヴ基金」で始まったのです

ある決定的瞬間を今でも覚えています ある日 いつものように仕事を終えたばかりの時でした クリスは私たち科学者や専門家にこう言ったのです 「もっと現実的にならなきゃダメだ 明日 研究室を出る時はー リハビリセンターに立ち寄って欲しい 患者の姿を 一歩踏み出すのに苦戦し 必死で 体を支える彼らの姿を見て欲しいんだ そして家に帰ったら 彼らの状況を改善するには研究の何を変えるべきかを考えて欲しい」

この言葉がずっと心に残っています もう10年以上前の事ですが それ以来 我々の研究では脊髄損傷から回復するための 実践的なアプローチを行なってきました 私が最初に行なった事は 新しく脊髄損傷のモデルを作り出す事で そのモデルは 人の脊髄損傷の重要な特徴を備える一方 実験にも うまく使える状態でなくては なりませんでした そのために ラットの脊髄の両側に メスを入れ 半側切断を行いました そのために ラットの脊髄の両側にメスを入れ 半側切断を行いました これで 脳と脊髄の伝達を完全に遮断することになり 足が完全に永久的に麻痺してしまいます でも 人の脊髄損傷の殆どには 神経繊維の回復に利用できる無傷の神経細胞が残っているのです でも その方法は?

従来のアプローチは 治療介入を施すことで 切断された神経繊維を元のように繋ぎ合うように 成長を促す方法です これは今でも確かに治癒の鍵となるものですが しかし私には あまりにも複雑だと思えたのです 速やかに臨床実験の成果を出すには 明らかに 問題の見方を変えなければいけませんでした

脊髄生理学における百年以上の ノーベル賞受賞者チャールズ・シェリントンから始まる研究では 脊髄損傷した部分より下の脊髄には 殆どの場合 歩行運動に必要な神経回路は十分にありますが 脳からの情報が遮断されているので 休眠状態のような機能していない状態にあることが分っています そこで 私は回路を目覚めさせる事を考えました

当時 私はフランスで博士号取得後ロスで博士研究員をしていました そこでは自立的な思考は必ずしも歓迎されません (笑) 新しい上司に話すのが怖かったのですが 勇気を出すことにしたのです 私の考えを聞いてもらおうと アドバイザーのレジー・エジャートン博士を訪ねました

彼は 真剣に私の話を聞き そして にこっと笑って言ったのです 「やってみらどうだ」とこれは間違いなく

私のキャリアにおいて重要な瞬間でした 偉大な指導者が 若者と新しいアイデアを信じてくれていると知ったのです

アイデアは こうです 複雑なコンセプトを説明するためにシンプルな比喩を使いましょう 運動組織を車だと考えて下さい エンジンは脊髄です トランズミッションは切断されエンジンは止まりました どうやって再起動しますか まず 燃料が必要です 次に アクセルを踏んで ハンドル操作も必要です 脳からの神経回路は 歩行中 まさに この機能を司っています 歩行中 まさに この機能を 司っています 私のアイデアはこの損傷した回路に 歩行の為に自然に脳がすることを治療で補い施してあげることです

そのために神経科学で20年学んだ事を活かしました まず 薬剤を使って足りない燃料に置き換えました 脊髄内のニューロンが発火できるようにです 次に アクセルペダルの役割に電気刺激を使いました 電極が脊髄に埋め込まれて 痛みのない刺激を与えます 何年もかけ ついに電気化学信号を使った 神経補綴を開発し 脊髄の神経回路を休眠状態から 機能状態に変えたのです すぐに 全身麻痺していたマウスは立てるようになりました トレッドミルが動き始めると その動きに合わせて足を動かすようになったのです 脳の指示なしにです 私が呼ぶ「脊髄脳」は 足の動きからの感覚情報を認知処理し 筋肉の動かし方を決め 立ったり 歩いたりしました 速く走っている時 トレッドミルが止まれば立ち止まることさえできました

驚くべき事でした 脳からの指示なしに歩行できたことにとても感動しました しかし同時に歯がゆい思いもしました この歩行は随意運動ではないからです マウスは自分の足を全くコントロールすることはできません 明らかに「ハンドル操作」のシステムがないのです そして 私たちは従来のリハビリの理論の枠から そして 私たちは従来のリハビリの理論の粋から 脱却しなければならないと気がつきました トレッドミルを歩かせ 脳が足に随意運動をさせる状態に 回復させるというのが嘗てのリハリビ方法でした

これを念頭に置きながら全く新しいー ラットがどの方向にも行けるよう最新のロボットシステムを開発しました とってもよく出来てるんですよ 2百グラムの小さなラットを 2百キロのロボットにつなぎます しかし ラットはロボットを感じる事はありません ロボットは単なる補助的なもので 赤ちゃんが初めて立ち上がる時支えるのと同じです

つまり こうですラットに脊髄損傷を与え 電気化学信号を使った神経プロテーゼで 脊髄運動性神経回路を機能できる状態にします このロボットのお陰でラットが麻痺した足を どのように動かしても大丈夫なのです 動くモチベーションのためには スイスで最強の薬を使いました おいしいスイスチョコレートです

(笑)

実は 最初の結果にはとても とても・・・ とっても 落胆させられました 彼女は最高の理学療法士ですが ラットに 一歩を踏み出させるのに大失敗しています 5分前には 問題なく歩いていた同じラットがです 私たちは 焦りを感じました

しかし ご存知のように科学者に最も要求される資質は 忍耐力です 粘り強く 我々の理論に改良を重ね 何ヶ月もの訓練の後 麻痺したラットは自分の意志で立ち 自らご褒美に向かって体重を支えて走ったのです これは 初めて見られた足の随意運動で 全身麻痺モデル作成後最初の回復への兆しでした

実は・・・

(拍手)

ありがとう

それに ラットが自分の意志で平地を歩き続けただけでなく 足の動きを調節する事もできたのです 例えば 階段を登るために 重力に逆らいました これは 本当に研究室における感動的な瞬間でした この目標に到達するまで10年努力してきたのです

しかし 残った問題はこの仕組みです なぜ こんなことが可能なのでしょう? 実は 私たちが発見した事はまったく予期せぬものでした この画期的な訓練によって 脳が新しい回路を作れるようになったのです ある種のリレー回路で 脳からの情報をリレーして 損傷部を通り その下の運動神経回路の皮質制御を復元したのです その一つの例が これです 脳から来ている線維を赤にしてあります 青いニューロンが運動中枢につながっています このシナプス接合の集まりが意味することは 脳はたった1つのリレーニューロンで運動中枢に再接続しているということです しかし この再構築は損傷部分に限られていませんでした 脳幹を含む中枢神経組織に渡っても起こっていて 脳からくる線維の密度が最大 300%も上昇していました 脊髄自体を修復するのが目的ではありませんでしたが 受損した 大人のほ乳類の中枢神経組織に これ程の軸索投射の再構築に成功したのは 稀な事です

この発見には隠れた重要なメッセージがあります それは 才能ある若いチームの功績です 理学療法士 神経生物学者神経外科医 様々なジャンルの技師たち 一人では決して成し遂げられなかった事を共に達成しました まさに専門分野を超えたチームです 密接な共同作業の中 専門知識を共有し合ったので 実験での発見を実践的に応用出来る 新世代の医学士と技師が生まれているのです 私の役目は? 私はこの美しいオーケストラの指揮者に過ぎません

さて 皆さんはこう思っているでしょう これで患者を助けられるのか? 私も毎日 考えています 正直に言うと 私たちには 分らない事がまだ一杯です これは 確かにまだ脊随損傷の治療にはなりません しかし これが脊損からの回復や患者の生活を改善することにー 役立つと私は信じています

ちょっと私と一緒に 空想してみて下さい 脊髄損傷を負った直後の人を想像してください 回復期 数週間目に 脊髄に直接 薬剤を送れるよう プログラムで制御されたポンプを埋め込みます 同時に 電極アレイも組み込みます 足の動きを管理する 脊髄のエリアをカバーする皮膚のようなものです この電極アレイは電子パルス発生器につながっており その人に必要な程度の刺激を与えます これが個別化された電気化学神経プロテーゼで 新たな補助システムを使ったリハビリで歩行を可能にします 私の望みでは数ヶ月のリハビリの後 受損後の回路が十分に再形成され ロボットなしで動けるようになることです 薬や刺激を与えなくてもいいかもしれません 今 私がしようとしているのは 脳や脊髄の柔軟性を高めるために 個別化された環境を作ることです これは画期的な考えであり 他の神経障害にも適用できるかもれません これは “個別化神経プロテーゼ”と私が 呼ぶもので 感知し刺激することにより修復を促すインターフェイスを 脳や脊髄そして末端神経まで神経組織全体に埋め込みます 脳や脊髄 そして末端神経まで神経組織全体に埋め込みます 患者それぞれの損傷に合わせたものです しかし 失われた機能を置き換えるのではありません 脳が 自ら回復できるよう手助けをするのです

想像をかき立てられたでしょうか この革命は「起きるかどうか」ではなく 「いつ起こるか」です 心の思い描けないものは実現できません 大きく夢見ることが大切なのです

ありがとうございました

(拍手)

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品詞分類

  • 主語
  • 動詞
  • 助動詞
  • 準動詞
  • 関係詞等

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